广州重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液III期临床试验-PD-1 单抗联合VEGF单抗联合化疗（XELOX）治疗转移性结直肠癌（mCRC）的II/III 期临床研究

登记号	CTR20200692	试验状态	进行中
申请人联系人	张立曼	首次公示信息日期	2021-03-24
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20200692
相关登记号	CTR20182136,CTR20191104,CTR20191235,
药物名称	重组抗PD-1人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性结直肠癌
试验专业题目	一项HLX10（重组抗PD-1人源化单克隆抗体）联合HLX04（重组抗VEGF人源化单克隆抗体）联合化疗（XELOX），对比安慰剂联合安维汀®联合化疗（XELOX），一线治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的随机、双盲、多中心、II/III期临床研究
试验通俗题目	PD-1 单抗联合VEGF单抗联合化疗（XELOX）治疗转移性结直肠癌（mCRC）的II/III 期临床研究
试验方案编号	HLX10-015-CRC301	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2021-03-29	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	张立曼	联系人座机	021-33395800	联系人手机号	18501255848
联系人Email	Liman_Zhang@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-徐汇区虹梅路1801号A凯科国际大厦9楼	联系人邮编	200233

第一阶段：单臂研究（安全导入期） 主要目的： 评价HLX10联合HLX04联合XELOX化疗一线治疗mCRC患者的的安全性和耐受性 次要目的： 评价HLX10联合HLX04联合XELOX化疗一线治疗mCRC患者的临床疗效 观察HLX10和HLX04的PK特征 探索性目的： 评估生物标志物基线水平对疗效的预测 第二阶段：III期研究 主要目的： 通过PFS评价HLX10联合HLX04联合XELOX化疗对比安慰剂联合安维汀®联合XELOX化疗一线治疗mCRC患者的临床疗效 次要目的： 通过OS、PFS、ORR、DOR、生活质量评估，评价HLX10联合HLX04XELOX化疗对比安慰剂联合安维汀®联合XELOX化疗，一线治mCRC患者的临床疗效 观察HLX10和HLX04的PK特征 评价HLX10联合HLX04联合XELOX化疗，对比安慰剂联合安维汀®联合XELOX化疗，一线治疗mCRC患者的安全性和耐受性 探索性目的： 评估生物标志物基线水平对疗效的预测

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署ICF时，年龄18岁-75岁（含18、75岁），男性或女性 2 经组织病理学检查确诊的、不可切除的转移性/复发性结直肠腺癌 3 预期生存期 ≥ 12周 4 既往未接受过针对转移性/复发性结直肠腺癌的系统性抗肿瘤药物治疗 5 对于既往接受过新辅助/辅助治疗的受试者，末次治疗至复发或进展需超过12 个月 6 既往中药治疗结束距本研究首次用药需 ≥ 2周 7 既往治疗相关AE恢复至美国国家癌症研究所常见不良事件术语标准（NCI CTCAE）≤ 1级（脱发除外） 8 根据RECIST 1.1版标准，经研究中心评估至少具有一个可测量病灶，可测量病灶应为未接受过放疗等局部治疗（位于既往放疗区域内的病灶，如果证实发生进展，也可作为符合要求的可测量病灶） 9 同意提供足够的既往储存的肿瘤组织标本或同意进行活检采集肿瘤组织以进行PD L1表达水平测定和二代基因组测序 10 研究药物首次用药前7天内ECOG PS评分0-1 11 乙型肝炎表面抗原（HBsAg）（-）并且乙肝核心抗体（HBcAb）（-），且临床判定不存在活动性肝炎。如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV-DNA）必须 200 IU/mL，则低于检测下限即可入组）方可入组 12 丙型肝炎病毒（HCV）抗体（-）；若HCV抗体（+）则必须HCV-RNA检查呈阴性方可入组。存在乙肝及丙肝共同感染的受试者需排除（HBsAg或HBcAb检查呈阳性，且HCV抗体检查呈阳性） 13 主要器官功能正常，即符合下列标准（首次研究用药前14天内未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子[CSF]治疗）:n血液系统n嗜中性粒细胞（ANC）≥ 1.5×109/L n血小板（PLT）t≥ 100×109/Ln血红蛋白（Hb）≥ 90g/Ln肝功能n总胆红素（TBIL）≤ 1.5×正常值上限（ULN）n谷氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5×ULN；n对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULNn天门冬氨酸氨基转移酶（AST）t≤ 2.5×ULN；n对于肝转移患者 ≤ 5.0×ULNn碱性磷酸酶（ALP）t≤ 2.5×ULN；n对于肝转移和/或骨转移患者 ≤ 5.0×ULNn白蛋白≥ 30 g/Ln肾功能n肌酐（Cr）≤ 1.5×ULN；n如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50 mL/分钟（根据Cockcroft-Gault公式计算）n凝血功能n活化部分凝血活酶时间（APTT）≤ 1.5×ULNn凝血酶原时间（PT）t≤ 1.5×ULNn国际标准化比值（INR）≤ 1.5×ULNn尿常规/24小时尿蛋白n尿蛋白 尿蛋白定性 ≤ 1+；n如 ≥ 2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 14 有生育能力的女性受试者，首次用药前7天内的血妊娠试验必须为阴性。具有生育能力的女性受试者，以及伴侣为育龄期女性的男性受试者，需要在研究治疗期间、以及直至最后一次使用HLX10/安慰剂、HLX04/安维汀®后至少3个月和最后一次使用化疗后至少6个月（以后发生者为准）至少采用一种经医学认可的避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套） 15 提供签署的ICF，并愿意遵守方案规定的所有研究程序和规则
排除标准	1 研究药物首次用药前5年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组 2 存在中枢神经系统（CNS）或软脑膜转移 3 在开始研究治疗之前6个月内接受过放疗；在开始研究治疗之前14天以前对骨病症进行的姑息放疗除外；不允许首次给药前28天内接受覆盖30%以上骨髓区域的放疗 4 既往接受过针对EGFR或VEGF/血管内皮生长因子受体（VEGFR）靶点的靶向药物的术后辅助治疗（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼、或上述药物的生物类似药等） 5 既往接受过任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于CTLA-4抑制剂、PD-1抑制剂、PD-L1/2抑制剂或其他靶向T细胞的药物 6 已知对任何单克隆抗体或研究药物辅料有严重过敏史 7 通过适当干预后无法控制的胸腔积液、心包积液或需经常引流的腹水 8 半年内发生过脑血管意外、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算） 9 按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全，或心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF） 10 有免疫缺陷病史，包括人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史和异基因骨髓移植史 11 患有活动性肺结核病 12 既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者 13 有活动性的自身免疫性疾病、自身免疫性疾病史（如间质性肺炎、结肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进症、甲状腺功能减退症，包括但不限于这些疾病或综合症）。除外以下受试者：白癜风或已痊愈的童年时代哮喘/过敏，成人后无需任何干预的患者；使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫介导的甲状腺功能减退症；使用稳定剂量的胰岛素的I型糖尿病 14 研究药物首次用药前28天内接受过减毒活疫苗的治疗 15 研究药物首次用药前14天内或研究期间，需要连续使用（> 7天）皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代 16 首次使用研究药物前4周内发生过严重感染（CTCAE> 2级），如需要住院治疗的严重肺炎、菌血症、感染合并症等；基线胸部影像学检查提示存在活动性肺部炎症且伴有临床相关症状或体征；首次使用研究药物前2周内存在感染的症状和体征，或需要口服，或静脉使用抗生素治疗，除外预防性使用抗生素的情况 17 研究药物首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术 18 既往接受过肠道支架植入术，且至筛选期肠道支架仍未取出 19 接受过2年以上抗压药治疗仍无法控制的高血压（指收缩压≥ 150 mmHg和/或舒张压 ≥ 100 mmHg） 20 既往曾出现高血压危象或高血压性脑病 21 CT/MRI影像显示肿瘤包绕或侵犯大血管内腔（如肺动脉或上腔静脉） 22 筛选时有消化道以外出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）或签署知情同意书前3个月内有消化道以外的2级出血事件，前6个月内有消化道以外的3级及以上出血事件 23 目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内使用过阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗 24 目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内曾出于治疗目的使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，只要在研究药物首次用药之前14天内药物活性使国际标准化比值（INR） 25 需要非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学症状，例如头痛或发热 26 有证据表明存在无法通过穿刺或近期外科手术解释的腹内积气 27 存在严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折 28 研究药物首次用药之前6个月内曾出现以下疾病：na)消化道出血（肉眼可见的黑便、血便等，痔疮出血例外）nb)腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹内脓肿、研究者判定的大量腹水（定义为两周内需要引流或处理的病人）或明显的腹膜转移nc)肠梗阻和/或曾有胃肠道梗阻临床体征或症状，包括与原有疾病有关或需要常规肠外水化、肠外营养或管饲的不完全梗阻。在初始诊断时如果有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者接受了明确（外科）治疗以消退症状时，患者或许可入组研究nd)腹内炎症，包括但不限于消化性溃疡、憩室炎或结肠炎ne)重大血管疾病（例如，需要手术修补或近期有外周动脉血栓形成的主动脉瘤） 29 已知有精神类药物滥用或吸毒史 30 正在参加其他临床研究，或计划开始本研究治疗距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足14天 31 妊娠期或哺乳期妇女 32 经研究者判断，受试者有其他可能导致其被迫中途终止研究的因素，如患有其他严重疾病（含精神疾病）需要合并治疗，实验室检查值严重异常，家庭或社会因素，可能影响到受试者安全或试验资料收集的情况

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 英文通用名:RecombinantHumanizedAntiPD1MonoclonalAntibody 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10mL/瓶 用法用量:单次固定量300mg，静脉输注 用药时程:首次用药60分钟（±10分钟）内输注完毕 2 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体 英文通用名:RecombinantAnti-VEGFHumanizedMonoclonalAntibodyConcentrateforSolutionforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/4mL/瓶 用法用量:7.5mg/kg，IV 用药时程:首次用药时间需持续90分钟（±10分钟） 3 中文通用名:重组抗PD-1人源化单克隆抗体 英文通用名:RecombinantHumanizedAntiPD1MonoclonalAntibody 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10mL/瓶 用法用量:单次固定量300mg，静脉输注 用药时程:首次用药60分钟（±10分钟）内输注完毕 4 中文通用名:重组抗VEGF人源化单克隆抗体 英文通用名:RecombinantAnti-VEGFHumanizedMonoclonalAntibodyConcentrateforSolutionforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/4mL/瓶 用法用量:7.5mg/kg，IV 用药时程:首次用药时间需持续90分钟（±10分钟）

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一周期的安全性和耐受性 安全导入期第一周期结束后 安全性指标 2 第二阶段：III期研究nPFS，由IRRC根据RECIST 1.1版标准评估 在观察到30个PFS事件数后 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	徐瑞华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13922206676	Email	xurh@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-越秀区华乐街道东风东路651号中山大学肿瘤防治中心
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东省	广州市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
4	广西壮族自治区人民医院	陈可和	中国	广西壮族自治区	南宁市
5	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
6	复旦大学附属肿瘤医院	彭俊杰	中国	上海市	上海市
7	郑州大学第一附属医院	宗红	中国	河南省	郑州市
8	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东省	佛山市
9	徐州市中心医院	袁媛	中国	江苏省	徐州市
10	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京市	北京市
11	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
12	吉林省人民医院	谭岩	中国	吉林省	长春市
13	四川省肿瘤医院	金永东	中国	四川省	成都市
14	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
15	济南市中心医院	孙美丽	中国	山东省	济南市
16	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
17	中山大学第五附属医院	张红雨	中国	广东省	珠海市
18	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
19	浙江大学医学院附属第一医院	蒋海萍	中国	浙江省	杭州市
20	重庆三峡中心医院	张军	中国	重庆市	重庆市
21	赤峰市医院	张明辉	中国	内蒙古自治区	赤峰市
22	宁夏医科大学总医院	陈萍	中国	宁夏回族自治区	银川市
23	广西壮族自治区肿瘤医院	林源	中国	广西壮族自治区	南宁市
24	徐州医科大学附属医院	章龙珍	中国	江苏省	徐州市
25	中国医科大学附属第一医院	曲秀娟	中国	辽宁省	沈阳市
26	重庆医科大学附属第一医院	张涛	中国	重庆市	重庆市
27	临沂市肿瘤医院	李贞	中国	山东省	临沂市
28	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
29	浙江大学第二附属医院	袁瑛	中国	浙江省	杭州市
30	湖北省肿瘤医院	梁新军	中国	湖北省	武汉市
31	浙江省人民医院	杨柳	中国	浙江省	杭州市
32	甘肃省武威肿瘤医院	王慧娟	中国	甘肃省	武威市
33	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
34	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
35	蚌埠医学院第一附属医院	姜从桥	中国	安徽省	蚌埠市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-03-01
2	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-07-06

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 766 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 60 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-03-03；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-10；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；