北京注射用LNA043II期临床试验-膝关节内注射ACZ885和LNA043对膝关节骨关节炎的安全性和疗效

登记号	CTR20213160	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2021-12-20
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Lonza AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20213160
相关登记号	暂无
药物名称	注射用LNA043
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	膝关节骨关节炎
试验专业题目	一项旨在研究膝关节骨关节炎患者在卡那奴单抗关节内给药后接受LNA043关节内给药的安全性、耐受性和疗效的受试者、研究者和申办方设盲的随机、4组、安慰剂对照研究
试验通俗题目	膝关节内注射ACZ885和LNA043对膝关节骨关节炎的安全性和疗效
试验方案编号	CLNA043A12203	方案最新版本号	V00
版本日期:	2021-01-28	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	010-85667716	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区针织路23号楼5层	联系人邮编	100004

这是一项IIa期概念验证研究，包括4个治疗组（TA1-4），旨在确定LNA043在根据MRI确定的伴有炎症的症状性膝关节OA患者中的疗效。研究的目的包括 评估能否确定i.a. LNA043在炎症性膝关节OA患者中的疗效 评估能否通过合用抗炎药物（i.a.卡那奴单抗）克服炎症的潜在不利影响 评估i.a.卡那奴单抗在缓解疼痛及其他临床症状和改善功能方面的疗效

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	40岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评估之前必须获得书面知情同意 2 在筛选1时能够与研究者很好地沟通，理解并遵守试验要求 3 ≥ 40至 ≤ 80岁的男性或女性患者 4 体重至少50 kg，体质指数（BMI）在18.0 - 35.0 kg/m2范围内 5 按照美国风湿病学会（ACR）的规范临床和放射学标准诊断为原发性胫股膝关节OA（Altman et al 1986） 6 在筛选1前最后3个月内的大部分时间，根据患者判断，靶膝关节存在中重度OA疼痛（相当于NRS疼痛 ≥ 5至 ≤ 9） 7 全身疼痛主要来源于靶膝关节OA，广泛疼痛指数（WPI）评分 ≤ 4 8 通过以下内容证实在入组第1天当天和此前一周，靶膝关节存在中重度OA疼痛（相当于NRS疼痛 ≥ 5至 ≤ 9）：n 在入组第1天至前7天内的至少5天填写了疼痛日记，以及日记中报告在入组第1天至前7天内的至少5天NRS疼痛 ≥ 5至 ≤ 9，最小值和最大值之间的差异不超过3分，以及第1天PRO报告的NRS疼痛 ≥ 5至 ≤ 9 9 筛选1和入组第1天时，靶膝关节KOOS疼痛子量表评分 10 目前使用镇痛治疗（包括按需使用）控制靶膝关节的局部疼痛:正服用扑热息痛/对乙酰氨基酚（包括含有低剂量阿片类药物的复方药）的患者可以按照药品说明书/医师指导继续用药，但要同意在筛选1时改用研究者提供的类似止痛药; 正使用其他镇痛药（包括NSAID）治疗任何疼痛适应症（包括膝关节疼痛）的患者必须同意在筛选1时改用扑热息痛/对乙酰氨基酚，必要时亦可扑热息痛/对乙酰氨基酚合用低剂量阿片类药物。仅允许将NSAID作为急救药物。;正使用葡萄糖胺或软骨素的患者必须同意自筛选1起停用此类药物 11 高敏C反应蛋白（hsCRP）≥ 2 mg/L 12 根据OARSI Atlas，在筛选1时通过X线检查证实靶膝关节内侧胫股间室（TFC）存在放射学KL 2级或3级膝关节OA和关节间隙宽度（JSW）2 - 4 mm（男性）或1.5 - 3.5 mm（女性） 13 根据既有滑膜炎评分系统，对比增强MRI（CE-MRI）诊断为中度或重度膝关节滑膜炎（中度：评分9 - 12；或重度：评分 ≥ 13）（Guermazi et al 2011）。仅临床疑似滑膜炎（例如发热、肿胀/凸出征或髌骨轻敲征，根据研究者的判断）的患者应进行CE-MRI
排除标准	1 既往接受过或计划接受下述手术干预：n 任一侧的膝关节置换术（部分或全膝）n,在筛选1前6个月内或计划在研究期间进行的靶膝关节关节镜检查或灌洗术n,既往对靶膝关节的任何其他手术干预，包括自体骨软骨镶嵌成型术、微骨折、半月板切除术（> 50%）或截骨术 2 膝关节之外的其他部位在筛选1前不足3个月内出现原发性OA症状或诊断结果 3 在筛选1前最后3个月内的大部分时间，根据患者判断，对侧膝关节存在中重度疼痛 4 不能或不愿意接受MRI检查，或有MRI禁忌症（例如，带有金属植入物、金属异物、起搏器、除颤器），或有钆基造影剂禁忌症（例如，既往对钆基造影剂有重度过敏/类速发严重过敏反应、重度肾病（eGFR 5 靶膝关节骨性畸形> 7.5°（内翻或外翻） 6 基于病史和/或研究者的体格检查，靶膝关节不稳定（包括但不限于创伤后或先天性松弛）或韧带重建不充分 7 诊断为炎症性关节炎或结缔组织疾病（例如类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、痛风、佩吉特氏病、系统性红斑狼疮）或其他可能混淆OA评估的全身性疾病 8 靶关节有以下疾病史和/或任何证据：脓毒性关节炎、反应性关节炎、临床上反复发作的假性痛风或关节骨折，或其他可能混淆OA评估的局部疾病 9 根据研究者的检查，有症状的孤立性靶膝关节髌股疼痛 10 同侧髋关节OA，或近期植入髋关节假体（筛选1前1年内）或计划在研究期间进行任一侧髋关节置换 11 凝血功能障碍病史（血友病、冯维勒布兰德氏病、因子X缺乏等）或存在需要抗凝治疗而无法进行膝关节注射的医学状况n注：根据当地惯例，只要在计划首次注射前INR 12 关节病相关的代谢或遗传异常 13 未受控制的高血压，定义为筛选1和第1天时收缩压（SBP）> 160 mmHg或舒张压（DBP）> 100 mmHg 14 既往或当前诊断为ECG异常，提示参与研究的受试者存在显著的安全性风险，例如：有临床意义的伴发性心脏心律失常（例如持续性室性心动过速，和不使用起搏器的具有临床意义的二度或三度AV传导阻滞）、家族性长QT综合征病史或已知的尖端扭转性室性心动过速家族史 15 任何已知的活动性感染，包括皮肤或膝关节感染或可能损害免疫系统的感染，如HIV或慢性乙型肝炎或丙型肝炎感染 16 试验药物给药部位存在皮肤感染或伤口 17 总WBC计数 18 使用以下禁用药物（在计划的第1天之前的下述期限内）： 膝关节的任何局部i.a.治疗，包括但不限于透明质酸、粘弹性补充剂和皮质类固醇（12周） ; 二乙酰大黄酸或中枢活性镇痛药（12周） ; 任何生物制品（26周） ;长期（> 14天）口服皮质类固醇 > 5 mg/天（8周） ; 口服葡萄糖胺、硫酸软骨素或任何对软骨修复有潜在活性的营养保健品（2周） ; 任何活疫苗（12周） 19 筛选1前的5个半衰期内，或直至其预期药效学（PD）作用恢复至基线前（以较长的时间为准），或按照当地法规要求的更长时间内，使用了其他试验药物 20 对任何一种研究药物或其辅料或同类别药物有超敏反应病史 21 过去5年内有淋巴组织增生性疾病或任何已知恶性肿瘤病史或任何器官系统恶性肿瘤病史（已经过治疗且过去3个月内无复发证据的基底细胞癌或光化性角化病、宫颈原位癌或已经切除的非侵袭性恶性结肠息肉除外） 22 根据研究者的判断，有任何确诊的精神疾病，包括但不限于可能危及患者安全性或研究程序依从性的躁狂、双相障碍、精神病性障碍、精神分裂症或分裂情感性障碍、抑郁或焦虑病史 23 预期首次给药前12个月内有药物滥用或不良饮酒史，或筛选期间进行的实验室分析显示存在此类滥用的证据不良饮酒定义为既往或当前有酒精误用/滥用，或“在过去30天的5天或更长时间内，每天以相同情况饮酒5次或5次以上。” 24 妊娠或哺乳期女性 25 有生育可能的女性定义为生理学上能够怀孕的所有女性，除非在试验药物给药期间和停药后15天内使用高效避孕方法 高效避孕方法包括： 完全禁欲（如果禁欲是受试者首选且常规的避孕方式）。定期禁欲（例如日历法、排卵法、宫颈粘液症状体温法、排卵后方法）和体外射精是不可接受的避孕方法。 ; 女性在使用试验药物前至少六周接受绝育手术（已行双侧卵巢切除术，子宫切除与否均可）、子宫全切术或输卵管结扎。如果仅接受卵巢切除术，则必须通过跟踪评估激素水平来确认女性的生殖状态。 ; 男性绝育（需在筛选1前至少6个月内行绝育术）。对于参与研究的女性受试者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣。 ;使用口服药物（雌激素和孕激素）、注射或植入激素避孕或置入宫内节育器（IUD）或宫内节育系统（IUS），或其他等效（失败率 26 根据患者的病史、体格检查和/或临床或实验室证据，存在任何可能显著改变药物吸收、分布、代谢或排泄，或在参与研究的情况下可能危及患者的下述手术或医学状况： 炎症性肠病、消化性溃疡、胃肠道出血（包括直肠出血） ;大型胃肠道手术，例如胃切除术、胃肠吻合术或肠道切除术 ;胰腺损伤或胰腺炎 ; 已知有活动性或复发性肝脏疾病（包括肝硬化、乙型肝炎和丙型肝炎，或证实丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶（ALT/AST）或碱性磷酸酶 > 2×ULN或总胆红素 > 2×ULN） ; 既往或当前存在肾功能损害，表现为具有临床意义的异常肌酐或BUN和/或尿素值，或异常尿液成分（例如，白蛋白尿） ;筛选1时，观察到尿路阻塞或排尿困难的证据

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用LNA043 英文通用名:LNA04310mgPowderforsolutionforinjection 商品名称:NA 剂型:瓶装冻干粉 规格:10mg 用法用量:关节腔内注射，每次40mg，从基线后第15天开始给药，共注射2次. 用药时程:两个月 2 中文通用名:ACZ885注射液 英文通用名:ACZ885150mgLIVIforinjection 商品名称:NA 剂型:瓶装注射液 规格:150mg/1ml 用法用量:关节内注射，每次600mg，在基线第1天给药，共计给药1次。 用药时程:1天
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ACZ885安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:瓶装注射液 规格:0mg/1ml 用法用量:关节内注射，每次600mg，在基线第1天给药，共计给药1次。 用药时程:1天

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 通过MRI确定的主要部位的软骨体积变化 197天 有效性指标 2 膝关节损伤和骨关节炎结局评分（KOOS）疼痛量表的变化 85天 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 全身和局部不良事件（AE）、心电图（ECG）、生命体征、血液学、血生化和尿分析 试验期间 有效性指标+安全性指标 2 血清中的抗LNA043抗体 第15、43、85、197和365天nDay 15, 43, 85, 197 and 365 有效性指标+安全性指标 3 ANGPTL3血清浓度、ANGPTL3滑液浓度、LNA043血清PK特征（Cmax、Tmax、AUC） 试验期间 有效性指标+安全性指标 4 通过MRI确定的主要部位的软骨体积和厚度变化 第197天和第365天 有效性指标 5 根据动态对比增强MRI（DCE-MRI）测得的由Ktrans确定的滑膜炎水平变化 第85天 有效性指标 6 数字评定量表（NRS）疼痛评分变化 第15、29、43、57、71、85天 有效性指标 7 KOOS疼痛和日常生活能力（ADL）子量表的变化 第15、29、43、57、71、85天 有效性指标

1	姓名	张学武	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13681573403	Email	xuewulore@163.com	邮政地址	北京市-北京市-西城区西直门南大街11号
	邮编	100044	单位名称	北京大学人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京大学人民医院	张学武	中国	北京市	北京市
2	北京大学人民医院	林剑浩	中国	北京市	北京市
3	复旦大学附属华山医院	万伟国	中国	上海市	上海市
4	Northern California Research	Douglas Young	美国	CA	Sacramento
5	Central Kentucky Research	Mark Adams	美国	KY	Lexington
6	Arizona Research	Joseph S Gimbel	美国	AZ	Phoenix

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学人民医院伦理审查委员会	同意	2021-09-29

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 20 ； 国际: 138 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；