天津BYL71950mg片剂II期临床试验-在晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性患者中，与安慰剂 氟维司群治疗相比较，评估alpelisib 氟维司群治疗的有效性和安全性

登记号	CTR20200953	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2020-08-13
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20200953
相关登记号	暂无
药物名称	BYL719 50mg片剂
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	Alpelisib适用于与氟维司群联合治疗应用于内分泌方案治疗中或治疗后出现疾病进展的激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌女性（绝经后）和男性患者。
试验专业题目	一项alpelisib联合应用氟维司群治疗既往在芳香酶抑制剂治疗期间或之后出现疾病进展的、激素受体阳性、HER2阴性、PIK3CA突变的晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性的随机、双盲、安慰剂对照，并包括一个药代动力学亚组分析的II期研究
试验通俗题目	在晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性患者中，与安慰剂 氟维司群治疗相比较，评估alpelisib 氟维司群治疗的有效性和安全性
试验方案编号	CBYL719C2201;V00	方案最新版本号	V01
版本日期:	2020-07-28	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132,800-8101555	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区针织路23号楼3楼	联系人邮编	100004

本研究目的是在既往AI作为（新）辅助治疗方法或晚期疾病治疗方法的HR阳性、HER2阴性、PIK3CA突变晚期乳腺癌中国男性和绝经后女性患者中，与安慰剂 氟维司群相比较，评估alpelisib 氟维司群治疗是否可延长PFS。先前AI治疗不必是入组研究前的最后一种治疗。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 参加研究之前必须签署知情同意书。 2 ≥ 18岁的中国男性或绝经后女性。 3 有足够的肿瘤组织可用于分析PIK3CA突变状态（在诺华指定实验室进行）。必须提供一份新的或最近的活检样本（如可行，在筛选时采集）或存档肿瘤组织块或切片（手术标本至少3张切片，或空芯针穿刺活检（CNB）标本至少7张切片）。建议在最近一次疾病进展或复发之后采集肿瘤样本。 4 已确定受试者有PIK3CA突变（由诺华指定的实验室确定）。 5 如果为女性，则绝经后状态定义为： 既往双侧卵巢切除术， 年龄≥ 60岁， 年龄 6 已由本地实验室通过组织学和/或细胞学检查确认为ER 和/或PgR 乳腺癌。 7 患有HER2阴性乳腺癌，定义为原位杂交试验阴性或IHC状态为0、1 或2 。如果IHC为2 ，则要求本地实验室进行的原位杂交试验（FISH、CISH或SISH）检测为阴性。 8 受试者满足以下两个条件之一： 可测量疾病，即根据RECIST 1.1标准至少有一个可测量病灶（既往放疗照射部位的病变，如果照射后有明显的进展迹象，才仅可计为靶病灶）。或者？ 如果没有可测量疾病，则必须至少有一个明显的溶骨性病变（受试者无可测量病灶且仅有一个之前接受过放疗照射的主要溶骨性病变，如果有证据证实照射后发生疾病进展，则合格）。 9 患有晚期（不适合接受治愈性治疗的局部复发或转移性乳腺癌）乳腺癌。受试者可能是： 在（新）辅助内分泌治疗期间或治疗后12个月内有证据表明疾病进展的复发且未接受转移性疾病的治疗， 在（新）辅助内分泌治疗完成12个月之后有证据表明疾病进展的复发，然后转移性疾病接受一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展，新诊断的晚期乳腺癌仅接受一线内分泌治疗期间或之后有证据表明疾病进展。注：本研究将不纳入以下受试者：i）新诊断的晚期乳腺癌且未接受内分泌治疗的受试者，ii）辅助内分泌治疗期间和/或之后12个月内有证据表明的疾病进展的复发，然后转移性疾病接受一线内分泌治疗（抗雌激素药物或AI）后有证据表明的疾病进展。 10 应用AI治疗（即，来曲唑、阿那曲唑、依西美坦）期间或之后出现复发或疾病进展。AI治疗可以不是最后一次的治疗方案。 11 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0或1。 12 具有足够的骨髓功能和器官功能，定义为以下实验室值（由研究中心实验室评估合格性）： 绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5×109/L， 血小板 ≥ 100×109/L，血红蛋白 ≥ 9.0 g/dL， 钙（血清白蛋白校正）和镁在正常范围内或≤1级（按照NCI-CTCAE第4.03版），除非研究者判定没有临床意义， INR ≤ 1.5， 肌酐清除率 ≥ 35 mL/min（使用Cockcroft-Gault公式）， 总胆红素
排除标准	1 根据研究者的最佳判断，有不适合接受内分泌治疗的症状性内脏疾病或任何疾病负荷的受试者。 2 既往接受过化疗（除外新辅助化疗/辅助化疗）、氟维司群、任何PI3K、mTOR或AKT抑制剂。 3 已知对alpelisib 或氟维司群或任何alpelisib 或氟维司群辅料过敏。 4 筛选时患有炎性乳腺癌。 5 同时应用其他抗癌治疗。 6 研究药物开始给药前14天内接受过手术，或尚未从主要副作用中恢复。 7 尚未从所有既往抗癌治疗相关毒性事件中恢复至≤ 1级（按照NCI CTCAE 4.03版）。该标准的例外情况：任何分级的脱发受试者允许纳入研究。 8 Child pugh评分为B或C的受试者。 9 在随机化之前 ≤ 4周接受过放疗或在随机化之前≤ 2周接受过局部姑息性放疗，且尚未从这些治疗的相关副作用（脱发除外）恢复至1级或更好水平和/或照射骨髓量 ≥ 25%。 10 当前并发或随机化前3年内有其它恶性肿瘤，但经过充分治疗的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑素瘤性皮肤癌或经根治性切除的宫颈癌除外。 11 有中枢神经系统（CNS）受累如果受试者符合以下3项标准，则有资格参加研究： 在研究开始前≥ 28天完成了CNS转移的既往治疗（包括放疗和/或手术），和筛选时CNS肿瘤是临床稳定的，且没有接受针对脑转移的类固醇和/或酶诱导抗癫痫药物。 12 筛选时，确诊为I型糖尿病或不可控制的II型糖尿病（基于FPG和HbA1c，见入选标准12）。 13 有研究者的判断的胃肠道功能受损或可明显改变研究药物吸收的胃肠道疾病（例如，溃疡性疾病、不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或小肠切除术）。 14 已知受试者有人免疫缺陷病毒（HIV）感染史（不强制检测）。 15 有经研究者判断的任何禁止参与临床研究的其它重度和/或未能控制的并发疾病（例如，慢性活动性肝炎[除非本地法规或要求，否则不强制检测]）、重度肝功能损害等）。 16 目前记录有肺部炎症/间质性肺病（基线时用以进行肿瘤评估而进行的胸部CT扫描可用于作为确认没有相关肺部并发症存在的证据）。 17 有临床意义、未能控制的心脏病和/或近期的心脏事件，包括以下任何一种：研究药物开始前6个月内，有心绞痛、冠状动脉旁路移植术（CABG）、症状性心包炎或心肌梗死的病史，有记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏协会功能分类III-IV），受试者左心室射血分数（LVEF） 470 msec，心动过缓（静息时心率470 msec所有都是通过筛选访视时ECG（三次ECG的平均值）确定的。 18 目前正在接受以下任何药物治疗，且不能在治疗开始前7天停用： CYP3A4强效诱导剂， BCRP抑制剂 19 开始研究药物前≤ 2周内，目前正在接受或已接受全身性皮质类固醇治疗，或尚未完全从此类治疗的副作用中恢复。注：允许以下皮质类固醇治疗的应用：单次给药、局部应用（例如用于皮疹）、吸入喷雾剂（例如用于阻塞性呼吸道疾病）、滴眼液或局部注射（例如用于关节内注射）。 20 在接受研究药物期间以及停止研究药物后1周内（针对alpelisib）或氟维司群末次给药后1年内（以时间较长者为准），不同意在性交中使用避孕套的性活跃的男性参加者。研究要求所有性活跃的男性参加者都要使用避孕套，以防止性伴侣怀孕，或者通过精液使性伴侣暴露于研究药物。此外，在参加研究期间和规定的时间内男性参加者不得捐献精子。 21 参加者为哺乳期女性，或在开始研究治疗之前经血清（hCG）检查结果确认阳性的妊娠女性。 22 参加者是育龄期女性，定义为生理上有怀孕能力的所有女性，除非她们在研究治疗期间及停止研究治疗后1周内（针对alpelisib）或氟维司群末次给药后1年内（以时间较长者为准）采取高效避孕方法。n高效避孕方法包括：n？t完全禁欲（与患者的首选和日常生活方式一致）。定期禁欲（例如，日历法、排卵法、症状发热法、排卵后方法）和体外射精均不是可接受的有效避孕方法n？t女性绝育（接受过双侧卵巢切除术伴或不伴子宫切除）、接受研究药物前至少6周进行子宫全切术或输卵管结扎。如果只接受了卵巢切除术，仅当通过随访激素水平评估证实女性生殖状态n？t男性绝育（筛选前至少6个月）。对于研究中的女性患者，输精管切除的男性伴侣应是其唯一伴侣n？t放置无激素成分的宫内避孕器（IUD）或宫内节育系统（IUS） 23 在研究药物开始前30天内或研究药物5个半衰期内（以时间较长者为准），参加先前其他研究性试验。 24 参加者不能理解和遵守研究的指导和要求 25 筛选前1年内有急性胰腺炎病史或有慢性胰腺炎既往病史。 26 （新）辅助内分泌治疗12个月之后有证据表明疾病进展且转移性疾病没有进行内分泌治疗。 27 参加者有未缓解的颌骨骨坏死 28 参加者有严重皮肤反应病史（例如史蒂文斯-约翰逊综合征（SJS）、多形性红斑（EM）或中毒性表皮坏死松解症（TEN）），或药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）病史。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BYL71950mg片剂 英文通用名:BYL719 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:口服，一天一次，每次2片 用药时程:28天 2 中文通用名:BYL719200mg片剂 英文通用名:BYL719 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg 用法用量:口服，一天一次，每次1片 用药时程:28天 3 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Alpelisib 商品名称:芙仕得 剂型:注射液 规格:250mg/5mL 用法用量:每月给药一次，一次500mg，首次给药后两周再给予500mg剂量 用药时程:28天
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:氟维司群注射液 英文通用名:Alpelisib 商品名称:芙仕得 剂型:注射液 规格:250mg/5mL 用法用量:每月给药一次，一次500mg，首次给药后两周再给予500mg剂量 用药时程:28天 2 中文通用名:安慰剂 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg 用法用量:口服，一天一次，每次2片 用药时程:28天 3 中文通用名:安慰剂 英文通用名:无 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg 用法用量:口服，一天一次，每次1片 用药时程:28天

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PFS，是基于本地研究者评估并采用RECIST 1.1标准 1.5 年 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 随机队列的确认缓解的ORR、确认缓解的CBR和OS 1.67 年 有效性指标 2 随机队列在C1D15、C2D1、C4D1和C6D1时，所有受试者的Ctrough PK样本。 1.67 年 有效性指标 3 随机队列至ECOG体能状态明确恶化的时间 1.67 年 有效性指标 4 随机队列n安全性：根据CTCAE第4.03版标准：不良事件发生率、类型和严重程度，包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的改变n耐受性：所有药物组分的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间 1.67 年 安全性指标 5 随机队列按照基线ctDNA检测的PIK3CA突变状态，基于本地放射学评估并采用RECIST 1.1标准确定PFS 1.67 年 有效性指标 6 PK 队列受试者单次和多次给予alpelisib后的PK参数 约8个月 有效性指标+安全性指标 7 PK 队列 安全性：根据CTCAE第4.03版标准：AE发生率、类型和严重程度，包括实验室检查值、生命体征、肝脏评估和心脏评估的改变n耐受性：所有药物的给药中断、剂量降低、剂量强度和暴露持续时间 约8个月 安全性指标

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	教授
	电话	010-87715711	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	天津市肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
2	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
3	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
4	青岛大学附属医院	王海波	中国	山东省	青岛市
5	西安交通大学第一附属医院	杨谨	中国	陕西省	西安市
6	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海市	上海市
7	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
8	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
9	湖南省肿瘤医院	欧阳取长	中国	湖南省	长沙市
10	中山大学孙逸仙纪念医院	刘强	中国	广东省	中山市
11	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	中山市
12	广东省人民医院	廖宁	中国	广东省	广州市
13	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
14	重庆大学附属肿瘤医院	徐发良	中国	重庆市	重庆市
15	华中科技大学同济医学院附属协和医院	程晶	中国	湖北省	武汉市
16	浙江省肿瘤医院	王晓稼	中国	浙江省	杭州市
17	河南省肿瘤医院	闫敏	中国	河南省	郑州市
18	大连医科大学附属第二医院	李曼	中国	辽宁省	大连市
19	河北医科大学第四医院	宋振川	中国	河北省	石家庄市
20	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
21	湖北省肿瘤医院	吴新红	中国	湖北省	武汉市
22	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
23	四川省肿瘤医院	李卉	中国	四川省	成都市
24	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	赵文和	中国	浙江省	杭州市
25	南昌市第三医院	王红	中国	江西省	南昌市
26	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
27	山东省肿瘤医院	李慧慧	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-03-19
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-11-13

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 135 ；
已入组人数	国内: 15 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-01-20；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-16；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；