广州LNP023II期临床试验-比较LNP023 与利妥昔单抗在iMN患者中疗效和安全性的临床试验

登记号	CTR20200969	试验状态	进行中
申请人联系人	诺华医学热线（临床登记）	首次公示信息日期	2020-07-01
申请人名称	诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20200969
相关登记号	暂无
药物名称	LNP023
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	特发性膜性肾病
试验专业题目	比较LNP023与利妥昔单抗在特发性膜性肾病患者中疗效和安全性的随机开放标签治疗、剂量设盲、平行组概念验证研究
试验通俗题目	比较LNP023 与利妥昔单抗在iMN患者中疗效和安全性的临床试验
试验方案编号	CLNP023D12201，V00	方案最新版本号	V01
版本日期:	2021-03-04	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	诺华医学热线（临床登记）	联系人座机	400-6213132	联系人手机号
联系人Email	clinicaltrial.cn@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

研究目的是与利妥昔单抗相比，LNP023治疗24周在特发性MN受试者中的疗效、安全性、耐受性和PK。两种给药方案分别为：方案A：10mg bid给药4周，之后50mg bid 20周; 方案B：25mg bid给药4周，之后200mg bid 20周。主要终点为基线与治疗24周后尿蛋白/肌酐比的比值。目标人群为根据抗PLA2R抗体滴度和重度蛋白尿确定为较高疾病进展风险的MN受试者。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何一项研究评估之前必须先获得书面知情同意。 2 能与研究者进行良好的沟通，能够理解并遵守研究要求。 3 筛选访视时，在筛选前36个月内通过肾活检确诊患有特发性（原发性）膜性肾病的成年女性或男性（≥18岁）受试者。如果最近一次肾活检是在筛选访视前36个月之前进行的，则可在导入期的任何时间进行肾活检，以确认MN的诊断并帮助受试者入选。 4 筛选访视时抗PLA2R抗体滴度≥ 60RU/mL（基于eurolmmun ELISA试验）。如果研究中心选择使用当地实验室，且事先与申办方达成一致，可使用筛选访视前4周内进行的抗PLA2R抗体的滴度检测。 5 筛选或导入访视时首次测量的抗PLA2R水平和24 h尿蛋白较基线减少≤ 50%。 6 导入期和基线访视时尿蛋白 ≥ 3.5 g/24 h。 7 筛选访视时GFR估值（采用CKD-EPI公式计算）≥ 30 mL/min/1.73 m2。 8 体重至少为35 kg，体重指数（BMI）至少为15 kg/m2。 9 正在按本地指导原则建议的最大剂量或最大耐受剂量服用稳定剂量的ACEi和/或ARB和/或他汀类药物和/或利尿剂。ACEi或ARB的剂量在D1前至少8周内必须保持稳定，定义为8周内剂量变化 10 在D1前5年内，或至少28天前根据当地指导原则接种了脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌和流感嗜血杆菌疫苗。 11 受试者同意在家采集24 h尿液样本，并在特定访视时将样本带到研究中心。
排除标准	1 MN的继发性病因，例如全身性自身免疫性疾病、实体瘤或血液系统恶性肿瘤、感染或长期摄入药物（例如金盐、NSAID、青霉胺）。 2 诊断性肾活检显示肾小球内有新月体形成，提示原发性特发性MN以外的其他疾病。 3 既往接受过B细胞耗竭或B细胞修饰剂治疗，例如但不限于利妥昔单抗、贝利木单抗、daratumomab或硼替佐米。 4 在D1前90天内接受过免疫抑制剂治疗，例如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、吗替麦考酚酯（或等效药物）、环孢素、他克莫司或硫唑嘌呤。受试者可以接受低剂量的全身性皮质类固醇治疗，但其剂量必须在D1前至少90天内稳定保持在相当于≤ 10 mg泼尼松龙。 5 D1前4周内接种过任何活疫苗。 6 在D1前的7天内接受过吉非罗齐或强效CYP2C8抑制剂（如氯吡格雷）治疗。 7 筛选前30天内使用过其他试验药物（如小分子药物）或筛选时正处于试验药物的5个半衰期内，或需要使用试验药物直至其预期药效学效应恢复至基线水平（如生物制剂），以较长者为准；如当地法规要求更长的时间，则以当地法规为准。 8 开始筛选之前的五年间有任一器官系统的恶性肿瘤病史（除皮肤局部基底细胞癌或原位宫颈癌外），无论是否经过治疗以及是否有局部复发或转移迹象。 9 曾出现有临床意义的心电图异常，或在筛选或基线访视时出现下列心电图异常情况：QTcF > 450 ms（男性） QTcF > 460 ms（女性） 家族性QT间期延长综合征病史或已知尖端扭转型室性心动过速家族史 正在使用已知可延长QT间期的药物，除非可在研究期间永久停用。 10 在D1前30天内存在或疑似存在（根据研究者判断）活动性感染，或有重度复发性细菌感染病史。 11 妊娠期或哺乳期女性，其中妊娠期定义为女性在怀孕后，直到终止妊娠前的阶段，以人绒毛膜促性腺激素（hCG）实验室检查结果呈阳性来确定。 12 有生育可能的女性，定义为所有生理上具有生育能力的女性，除非她们在给药期间、LNP023停药后1周内或利妥昔单抗停药后12个月内采取有效避孕措施。有效避孕方法包括：n屏障避孕法：避孕套或屏障帽。 n使用口服药物、注射或植入激素避孕，或其他等效（失败率 13 在筛选访视时有免疫缺陷病史，包括HIV结果为阳性。 14 有紫质代谢失调病史。 15 有实体器官或骨髓移植史。 16 有复发性严重过敏反应史（由研究者判断是否适合参与研究）。 17 会显著影响药物吸收、分布、代谢、排泄的外科或内科疾病，以及参加研究后可能对受试者造成危害的外科或内科疾病。研究者作出判定时应考虑到受试者是否有任何下列病史和/或临床或实验室证据：n侵袭性荚膜细菌感染史（例如脑膜炎球菌或肺炎球菌）n脾脏切除术n炎症性肠病、消化性溃疡、严重胃肠道疾病（包括直肠出血）n重大胃肠道手术，例如胃切除术、肠胃吻合术、或肠切除术n胰腺损伤或胰腺炎n肝病或肝损伤，即筛选或基线访视时检测出ALT（SGPT）、AST（SGOT）、γ-GT、碱性磷酸酶或血清胆红素中的任意一项参数超过正常上限（ULN）2倍 n导入期开始时有证据证明存在与血尿相关的尿路梗阻或排尿困难或任何尿路疾病（iMN除外） n筛选或基线访视时伴发严重的合并疾病，例如晚期心脏病（NYHA IV级）、重度肺动脉性高血压（WHO IV级）、或研究者判定的其他疾病 。 18 基线访视时的仰卧位生命体征如下： 体温持续 37.5 oC 收缩压 180 mm Hg 舒张压 110 mm Hg 静息脉率 90 bpm。如果经研究者判定没有其他有临床意义的ECG异常，则也可以接受低于50 bpm。心率低于50 bpm的受试者应提供证据证明没有以下病史：a）中度或重度瓣膜疾病；b）冠状动脉疾病、心肌梗死、高血压或糖尿病病史；c）心肌病、先天性心脏缺陷病史、开放性心脏手术史或现患有心律失常；d）一级亲属猝死家族史 19 第一天前8周内（或根据当地法规采用更长的时间标准）献血或失血400 mL或以上。D1前30日内捐献血浆> 200 mL。 20 对任何研究治疗或其辅料或对类似化学分类药物有过敏反应史。 21 慢性乙型肝炎（HBV）或丙型肝炎（HCV）。nHBV表面抗原（HBsAg）血清学检测结果呈阳性，或按照本地标准实践规定，HBV核心抗原检测结果呈阳性的受试者将被排除。 nHBV核心抗体（HBcAb）血清学检测结果呈阳性的受试者将被排除，除非受试者符合以下3条标准： ni）HBV DNA检测呈阴性 nii）接受了预防性拉米夫定或恩替卡韦治疗，其开始时间不得迟于第1天，并持续至末次给药后6个月。 niii）已实施乙型肝炎监测：前6个月每4周检测一次HBsAg和HBV DNA，之后每12周检测一次，直至预防性治疗结束。 nHCV抗体检测呈阳性的受试者需检测HCV RNA水平。HCV RNA呈阳性（可检出）的受试者将被排除 22 既往iMN治疗中对钙调神经蛋白抑制剂或烷化剂治疗耐药的受试者。过往对这些药物有完全或部分应答，但在停用钙调神经蛋白抑制剂3个月或停用烷化剂6个月后复发的患者可以参加研究。 23 利妥昔单抗的已知禁忌症，包括对活性物质或鼠蛋白或任何辅料（柠檬酸钠、聚山梨酯80、氯化钠、氢氧化钠、盐酸、注射用水）过敏。 利妥昔单抗的其他禁忌症，包括活动性/重度感染、处于严重免疫力受损状态的患者、重度心力衰竭（NYHA IV级）或未控制的重度心脏病。 24 有结核病（TB）风险的受试者。 25 根据国家指导原则，在筛选访视时或之前2个月内，通过QuantiFERON检测阳性结果或纯化蛋白衍生物（PPD）检测阳性结果（ ≥ 5 mm硬结）确定患有活动性或潜伏性TB感染。对于QFT检测结果呈阳性或不确定的患者，如果在随机分组前12周内经全面结核检查（按当地实践/指导原则）确证没有活动性或潜伏性结核病则仍然可以参与研究。如果确定存在潜伏TB感染，则必须在随机分组之前按照国家指导原则开始或完成TB治疗。在没有国家指导原则的情况下，则必须达到以下状态：采用抗生素对结核病进行了充分治疗，可以证明痊愈，并消除了导致结核病暴露和感染的风险因素。n根据适当的评价，研究者认为受试者存在TB再激活风险，无法使用常规免疫抑制

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LNP023 用法用量:LNP023片剂；规格10mg；口服，一天两次，持续4周；随后LNP023片剂，规格50mg，口服，一天两次，持续20周。低剂量组。 2 中文通用名:LNP023 用法用量:LNP023片剂；规格25mg；口服，一天两次，持续4周；随后LNP023片剂，规格200mg，口服，一天两次，持续20周.高剂量组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:利妥昔单抗 用法用量:注射剂；1g规格利妥昔单抗，在第1天及第15天分别进行一次静脉注射给药。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基线UPCR与治疗24周UPCR（基于24 h尿液）的比值 24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 LNP023组：ECG参数、生命体征、安全性实验室数据、体格检查和收集从基线至研究访视结束之间评估的AE。 研究结束访视：53周 安全性指标 2 LNP023组：血浆中的Bb和sC5b-9水平, 首次晨尿测得UPCR, 与药物暴露相关的非房室参数； 导入期至第266天 有效性指标 3 LNP023组：治疗24周时和基线时UPCR（基于24 h尿液）的比值 24周 有效性指标 4 所有分组：基于24 h尿液，治疗24周后获得完全缓解（定义为蛋白尿≤ 0.3 g/天）的受试者比例n 基于24 h尿液，治疗24周后获得部分缓解（定义为蛋白尿较基线减少≥ 50%，且最终UP ≤ 3.5 g/24 h，但> 0.3 g/24 h）的受试者比例。n 采用CKD-EPI公式计算的治疗24周后eGFR较基线变化。 24周 有效性指标 5 所有分组： 血浆：计算每个剂量水平下血浆中与总原形药物相关的非房室参数，包括但不限于Tmax、Cmax、AUClast和AUCtau。n尿液：采用第16周24 h尿液计算肾血浆清除率。 16周 有效性指标

1	姓名	余学清，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	15920140321	Email	yuxq@mail.sysu.edu.cn	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市越秀区中山二路106号
	邮编	510000	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	梁馨苓	中国	广东	广州
2	浙江省人民医院药物临床试验机构	何强	中国	浙江	杭州
3	四川大学华西医院	付平	中国	四川	成都
4	上海交通大学医学院附属新华医院药物临床试验机构	蒋更如	中国	上海	上海
5	北京大学第一医院	赵明辉	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-01-10
2	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-01-15
3	广东省人民医院医学伦理委员会	修改后同意	2020-02-19
4	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2020-03-09
5	广东省人民医院医学伦理委员会	同意	2021-04-27

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 15 ； 国际: 72 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；