上海甲苯磺酸多纳非尼片I期临床试验-CS1001联合甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期实体瘤受试者的I期临床研究

登记号	CTR20201412	试验状态	进行中
申请人联系人	张聪	首次公示信息日期	2020-07-09
申请人名称	苏州泽璟生物制药股份有限公司

登记号	CTR20201412
相关登记号	暂无
药物名称	甲苯磺酸多纳非尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	CS1001 联合甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期实体瘤受试者的多中心、开放性、剂量探索和剂量扩展的Ⅰ期临床研究
试验通俗题目	CS1001联合甲苯磺酸多纳非尼治疗晚期实体瘤受试者的I期临床研究
试验方案编号	CS1001/Donafenib-101	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-01-06	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	张聪	联系人座机	021-58942758	联系人手机号	17602176888
联系人Email	zhangc@zelgen.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-张江高科技园区哈雷路866号311室	联系人邮编	201203

主要目的：评估静脉输注CS1001联合口服多纳非尼在晚期实体瘤受试者中的安全性和耐受性；确定CS1001联合多纳非尼治疗的扩展推荐剂量。 次要目的：初步评估CS1001联合多纳非尼治疗在晚期胆管癌、头颈部鳞癌（HNSCC）、子宫内膜癌等实体瘤受试者中的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 对本研究已充分了解并自愿签署ICF； 2 年龄在18至75周岁（含界值），性别不限； 3 晚期实体瘤受试者，经组织学或细胞学确认的不适合手术切除的，或标准治疗失败或不耐受，或没有或不适用标准治疗的晚期实体肿瘤受试者。包括胆管癌、头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和子宫内膜癌。扩展阶段要求：经病理组织/细胞学确诊的胆管癌患者，既往已经接受过一线系统治疗不耐受或发生疾病进展的胆管癌患者。经病理组织学或者细胞学诊断的晚期转移性或复发性HNSCC受试者，既往已接受过一线系统治疗不耐受或发生疾病进展的HNSCC受试者。经病理组织学诊断的晚期转移性或复发性子宫内膜癌患者，既往已接受过一线系统治疗不耐受或发生疾病进展的子宫内膜癌受试者。 4 针对胆管癌受试者，需在研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级为A级与较好的B级（≤7分）； 5 至少有一个可测量病灶（根据RECIST v1.1）； 6 东部肿瘤协作组（ECOG）评分0～1分； 7 预期生存期≥ 3月； 8 入组前7天内实验室检查值必须符合以下标准[在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子治疗]：a）血常规：中性粒细胞≥ 1.5 × 109/L；血小板≥ 90 × 109/L；血红蛋白≥ 90g/L。b) 肾功能：血肌酐≤ 1.5 × 正常值上限且肌酐清除率≥ 50 mL/min。c) 肝功能：天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶≤ 2.5 × ULN，总胆红素≤1.5×ULN，白蛋白≥28 g/L；伴有肝转移的受试者，则 ALT 和 AST ≤ 5×ULN。d) 凝血功能：活化部分凝血活酶时间和国际标准化比率≤1.5× ULN。e) 尿常规/24 小时尿蛋白：尿蛋白定性 9 心脏功能：左心室射血分数≥50%； 10 慢性乙型肝炎活动期或活动性丙型肝炎受试者。筛选期乙型肝炎病毒表面抗原阳性或丙型肝炎病毒（HCV）抗体阳性的受试者，须再进一步通过乙型肝炎病毒（HBV）DNA定量检测（不得高于2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL）和HCV RNA检测（不得超过测定法的检测下限），在排除了需接受治疗的活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染之后，方可入组试验。乙肝病毒携带者、经药物治疗后稳定的乙肝（DNA定量检测不得高于2500拷贝[cps]/mL或500 IU/mL）和已治愈的丙肝受试者可以入组； 11 入组前7天内，有生育能力的女性受试者必须确认血清妊娠试验为阴性； 12 有生育能力的受试者愿意在研究药物使用期间以及最后一次给药后180天内采用有效避孕措施。
排除标准	1 有任何活动性自身免疫性疾病或自身免疫疾病史（自身免疫性肝炎、间质性肺炎、葡萄膜炎、肠炎、肝炎、垂体炎、血管炎、肾炎、甲状腺功能亢进或降低、需支气管扩张剂进行治疗的哮喘）；患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的患者可纳入； 2 有活动性上消化道溃疡、明显呕吐、慢性腹泻、肠梗阻、吸收障碍等或其他已知会影响药物吸收、分布、代谢或清除的受试者；必须使用咀嚼、掰开、压碎、打开或其他改变制剂的方法才能吞咽口服药（胶囊和片剂）者； 3 存在未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（一月一次或更频繁），需留置导管者； 4 之前抗癌治疗的毒性反应尚未恢复至1级（脱发除外）或尚未从之前的手术中完全恢复，首次研究用药前4周内进行过或有计划后期进行中大型外科手术（穿刺活检或静脉置管除外）； 5 有活动性出血或凝血功能异常［凝血酶原时间（PT）> 16 s、活化部分凝血酶时间（aPTT）> 43 s、凝血酶时间（TT）> 21 s、国际标准比率（INR）> 1.5］，或具有出血倾向，或正在接受溶栓或抗凝治疗，或半年内有消化道出血，或连续2次粪便隐血实验阳性； 6 同时服用可能延长QTc和/或Tdp的药物或影响药物代谢的药物（CYP3A4强抑制剂/强诱导剂）； 7 既往接受过多纳非尼治疗，或任何T细胞共刺激或免疫检查点治疗，包括但不限于抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗PD-L2抗体或抗细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）抗体； 8 有疑似对甲苯磺酸多纳非尼片或同类药物有过敏史；对嵌合或人源化抗体或融合蛋白产生重度变态反应、类过敏或其它超敏反应病史； 9 已知对任何单克隆抗体或研究药物组分过敏者； 10 既往接受过同种异体干细胞或实质器官移植的受试者； 11 任何显著的临床和实验室异常，研究者认为影响安全性评价者，如：无法控制的活动性感染（> CTCAE v5.0，2级）、无法控制的糖尿病、患有高血压且经两种或以上药物治疗无法下降到以下范围内者（收缩压 12 首次给药前2年内患有其它恶性肿瘤（已经治愈的宫颈原位癌、皮肤基底细胞癌或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌及根治术后的乳腺导管原位癌除外）； 13 筛选期和影像学评估前，经计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）检测发现活动性或未治疗的中枢神经系统（CNS）转移灶； 14 严重的胃底/食管壁静脉曲张且需要进行介入治疗的受试者； 15 人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性； 16 同时感染乙肝病毒与丙肝病毒者； 17 哺乳期女性。若愿意停止哺乳也可入组本研究； 18 首次给药前7天内服用过有抗肿瘤适应症的中成药或现代中药制剂；首次给药前14天内使用过抗肿瘤的小分子靶向药物；首次给药前28天内使用过其他抗肿瘤药物包括但不限于化疗药物、单克隆抗体等； 19 受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达到免疫抑制目的（且剂量> 10 mg/天泼尼松或其他等效应激素），并在入组前2周内仍在继续使用的，除以下情况外：使用局部、眼部、关节腔内、鼻内和吸入型糖皮质激素治疗；短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如预防造影剂过敏）； 20 患有活动性肺结核（TB）的受试者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1年内接受过抗结核治疗； 21 首次给药前28天周内接种过任何活疫苗； 22 首次给药前28天内参加了任何药物或医疗器械临床试验者（即距离末次临床试验用药/器械治疗28天内）； 23 已知有精神类药物滥用，酗酒或吸毒史； 24 经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:甲苯磺酸多纳非尼片 剂型:片剂 规格:0.1g 用法用量:给药途径：空腹口服，剂量递增研究给药剂量为：100mgQD、100mgBID、200mgBID。扩展研究给药剂量：选择递增研究确定的RP2D。每日早上1次（QD）或早晚2次（BID）于餐前1小时或餐后2小时空腹口服，其中BID的两次服药间隔12±1小时。 用药时程:直至治疗期（至多2年）结束、疾病进展、无法耐受的毒性、受试者死亡、撤回知情同意、失访、申办方终止研究等，以先发生者为准。 2 中文通用名:重组抗PD-L1全人单克隆抗体注射液 剂型:注射液 规格:600mg/20.0mL/瓶 用法用量:给药途径：静脉滴注，每三周一次，每次用药剂量为1200mg。在60-120分钟完成静脉滴注。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 不良事件（AE），包括免疫相关不良事件（irAE）、严重不良事件（SAE）及多纳非尼特别关注的不良事件（AESI）等 研究期间 安全性指标 2 剂量限制性毒性（DLT） I期：研究期间 安全性指标 3 最大耐受剂量（MTD） I期：研究期间 安全性指标 4 由研究者根据RECIST v1.1标准评估的ORR 入组前3周内，以及研究期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PK参数：包括但不限于达峰时间（Tmax）、峰浓度（Cmax）、消除半衰期（t1/2）、AUC0-t、AUC0~∞ 研究期间 安全性指标 2 免疫原性指标：抗CS1001的抗药抗体（ADA）的发生率 研究期间 安全性指标 3 疗效指标：客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS） 研究期间 有效性指标

1	姓名	郭晔	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	13501678472	Email	pattrickguo@gmail.com	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区云台路1800号
	邮编	200123	单位名称	上海市东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
2	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
3	中国医学科学院肿瘤医院	吴令英	中国	北京市	北京市
4	湖南省肿瘤医院-介入科	古善智	中国	湖南省	长沙市
5	湖南省肿瘤医院-妇瘤五科	张克强	中国	湖南省	长沙市
6	湖南省肿瘤医院-消化内二科	王伟	中国	湖南省	长沙市
7	北京肿瘤医院	高雨农	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市东方医院(同济大学附属东方医院)医学伦理委员会	同意	2020-05-29
2	上海市东方医院(同济大学附属东方医院)医学伦理委员会	同意	2021-03-30

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 80-120 ；
已入组人数	国内: 5 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-09-14；
第一例受试者入组日期	国内：2020-10-15；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；