广州BGB-3111胶囊III期临床试验-一项比较泽布替尼（BGB-3111）联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗不适合干细胞移植的既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的III期、随机、开放性、多中心研究

登记号	CTR20201544	试验状态	进行中
申请人联系人	李越	首次公示信息日期	2020-08-05
申请人名称	百济神州（北京）生物科技有限公司

登记号	CTR20201544
相关登记号	CTR20190416,CTR20190098,CTR20160204,CTR20160890,CTR20170091,CTR20170965,CTR20180823
药物名称	BGB-3111胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL1401942
适应症	套细胞淋巴瘤
试验专业题目	一项比较泽布替尼（BGB-3111）联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗不适合干细胞移植的既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的研究
试验通俗题目	一项比较泽布替尼（BGB-3111）联合利妥昔单抗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗治疗不适合干细胞移植的既往未经治疗的套细胞淋巴瘤患者的III期、随机、开放性、多中心研究
试验方案编号	BGB-3111-306，方案修订案1，2019年7月23日	方案最新版本号	BGB-3111-306，方案修订案1
版本日期:	2019-07-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	李越	联系人座机	4008203-159	联系人手机号
联系人Email	ClinicalTrials@beigene.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市昌平区中关村生命科学园，科学院路30号	联系人邮编	102206

所有主要和次要目的均为比较泽布替尼（也称为BGB-3111）联合利妥昔单抗序贯泽布替尼单药治疗与苯达莫司汀联合利妥昔单抗序贯观察。 主要目的：以独立中心审查确定的无进展生存期（PFS）为衡量标准，比较两种治疗方案的有效性。 次要目的：1)基于由研究者评估确定的无进展生存期（PFS）;由独立中心审查和研究者评估确定的总缓解率（ORR）; 由独立中心审查和研究者评估确定的缓解持续时间（DOR）;总生存期（OS）;由独立中心审查和研究者评估确定的完全缓解（CR）率或完全代谢缓解率（CMR）;由独立中心审查和研究者评估确定的至缓解时间;患者报告的结局（PROs）,评价有效性。2)评价安全性和耐受性。 探索性目的：1）评价泽布替尼与利妥昔单抗联合给药时的药代动力学（仅泽布替尼联合利妥昔单抗组）。2）评价某些病理特征（如Ki-67）和分子特征（包括但不限于基因突变、细胞周期和细胞衰老通路、DNA损伤应答通路和细胞生存）与CR率或CMR率、ORR、DOR和PFS的相关性。3）评价泽布替尼的耐药性机制

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	65岁(最小年龄)至 100岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄≥ 70岁，或 ≥ 65岁且＜ 70岁且罹患不适合进行自体干细胞移植的合并疾病，具有以下至少一种情况： na. 心脏射血分数≤ 40% nb. 一氧化碳弥散量（DLCO）≤ 60%预测值 nc. 肌酐清除率＜ 70 mL/min但≥ 30 mL/min（若根据Cockcroft-Gault公式估算，则必须通过核医学扫描或24小时尿液收集进行确认） 2 根据2016年世界卫生组织的《造血和淋巴组织肿瘤分类》，组织学确诊为MCL（Swerdlow et al, 2016），包括存在细胞周期蛋白D1阳性和/或t(11;14)易位 3 既往未接受过MCL系统性治疗 4 存在可测量病灶，定义为≥ 1个淋巴结病灶，其最长直径＞ 1.5 cm，或≥ 1个结外病变，其最长直径＞ 1 cm 5 可获得用于确诊MCL的存档组织，或愿意接受新鲜肿瘤活检 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分为0、1或2 7 预计生存期≥3个月 8 器官功能良好，满足以下条件： na. 绝对中性粒细胞计数（ANC）＞ 750/mm3（7天内无生长因子支持） nb. 血小板＞ 75000/mm3（7天内无生长因子支持或输血） nc. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 3.0 × 正常值上限（ULN） nd. 血清总胆红素 ≤ 1.5 × ULN（确诊Gilbert综合征者除外） 9 有生育能力的女性患者必须在研究药物首次给药前、研究期间、泽布替尼或苯达莫司汀末次给药后≥ 90天或利妥昔单抗末次给药后12个月（以较长者为准）使用高效的避孕方法。 10 禁欲的情况下、输精管被切除或同意在研究期间和泽布替尼末次给药后≥ 90天、或苯达莫司汀末次给药后6个月、或利妥昔单抗末次给药后12个月（以较长者为准）内联合使用屏障避孕和方案中所述其它方法的男性患者允许入组。 11 能够提供书面知情同意书，并且能理解和依从本研究的要求。 12 由以下任一方法所确认肌酐清除率≥ 30mL / min
排除标准	1 已知淋巴瘤累及中枢神经系统（CNS） 2 既往接受过造血干细胞移植 3 接受过BTK抑制剂、利妥昔单抗、或苯达莫司汀治疗 4 患者治疗的目标是干细胞移植前肿瘤减灭 5 入组研究前3年内存在恶性肿瘤病史，但已经治愈的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、宫颈或乳腺原位癌或局部Gleason评分为6的前列腺癌除外 6 具有临床显著的心血管疾病，包括： nta. 筛选前6个月内发生的心肌梗死 ntb. 筛选前3个月内发生的不稳定型心绞痛 ntc. 纽约心脏病协会分级为III或IV级的充血性心脏衰竭 ntd. 具有临床显著的心律不齐史（例如，持续性室性心动过速、室颤、尖端扭转型室性心动过速 7 重度出血性疾病史，如A型血友病、B型血友病、冯维勒布兰德氏病或必须输血或其他医疗干预的自发性出血史 8 首次研究药物给药前6个月内有中风或颅内出血史 9 无法吞咽胶囊或存在显著影响胃肠功能的疾病，如吸收不良综合征、胃切除术或小肠切除术、减肥手术、有症状的炎症性肠病、部分或完全性肠梗阻 10 需要全身治疗的活动性真菌、细菌和/或病毒感染 11 存在研究者认为可能会导致接受研究药物有风险或者使安全性或有效性结果难以解释的基础医学疾病 12 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或者反映存在活动性乙型或丙型肝炎病毒感染的以下血清学状态： a. 存在乙肝表面抗原（HBsAg）或乙型肝炎核心抗体（HBcAb）。HBcAb阳性、HBsAg阴性、未检出乙型肝炎病毒（HBV） DNA（＜ 20 IU/mL）并且同意接受HBV病毒再激活监测的患者可入组 13 在首次研究药物给药前4周内进行过大型手术 14 妊娠或哺乳期妇女 15 首次研究药物给药前35天内接种活疫苗 16 持续酗酒或药物成瘾 17 对泽布替尼、苯达莫司汀、利妥昔单抗或研究药物的任何其他成分存在超敏反应 18 需要持续接受强效CYP3A抑制剂或诱导剂治疗 19 同时参与另外一项治疗性临床试验

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:泽布替尼胶囊 英文通用名:ZanubrutinibCapsules 商品名称:百悦泽 剂型:硬胶囊 规格:64粒/瓶/ 用法用量:规格80mg/粒;口服，一天两次，每次160mg 用药时程:持续用药
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用盐酸苯达莫司汀 英文通用名:BendamustineHydrochlorideforInjection 商品名称:Levact 剂型:粉针剂 规格:规格100mg/支 用法用量:90mg/m2/d静脉输注，d1-2/给药周期（一个给药周期为28天） 用药时程:持续6个给药周期 2 中文通用名:利妥昔单抗注射液 英文通用名:MabThera(RituximabInjection) 商品名称:美罗华 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/支 用法用量:静脉输注；第1周期至6周期第1天（一个给药周期为28天）375mg/m2 用药时程:持续6个给药周期

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据NHL 的Lugano 分类由独立中心审查评估确定的PFS 从随机化至首次记录疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据NHL 的Lugano 分类评估确定的无进展生存期（PFS 从随机化至首次记录疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准 有效性指标 2 总缓解率（ORR） 临床试验期间 有效性指标 3 由独立中心审查和研究者评估确定的缓解持续时间（DOR） 从首次达到缓解标准至客观记录疾病进展或死亡的时间，以先发生者为准 有效性指标 4 总生存期（OS 从随机化至因任何原因死亡的时间 有效性指标 5 由独立中心审查和研究者评估确定的完全缓解（CR）率或完全代谢缓解（CMR）率 临床试验期间 有效性指标 6 由独立中心审查和研究者评估确定的至缓解时间 从随机化至首次记录缓解的时间 有效性指标 7 通过EQ-5D-5L 和EORTC QLQ-C30 调查问卷得到的患者报告的结局 临床试验期间 有效性指标 8 安全性参数 临床试验期间 有效性指标

1	姓名	黄慧强	学位	医学博士	职称	医学博士
	电话	3808885154	Email	huanghq@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学附属肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
2	天津医科大学肿瘤医院	张会来	中国	天津市	天津市
3	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
4	复旦大学附属肿瘤医院	曹军宁	中国	上海市	上海市
5	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
6	上海市东方医院	郭晔	中国	上海市	上海市
7	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市
8	首都医科大学附属北京友谊医院	王昭	中国	北京市	北京市
9	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑峰	中国	湖北省	武汉市
10	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
11	（南方医科大学第一临床医学院）南方医院	冯茹	中国	广东省	广州市
12	广东省人民医院	李文瑜	中国	广东省	广州市
13	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
14	北京大学人民医院	杨申淼	中国	北京市	北京市
15	浙江大学医学院附属第一医院	蔡真	中国	江苏省	南京市
16	江苏省人民医院	徐卫	中国	天津市	天津市
17	中国医学科学院血液病医院	易树华	中国	福建省	福州市
18	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	江苏省	南京市
19	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	福建省	泉州市
20	泉州市第一医院	朱雄鹏	中国	江苏省	徐州市
21	徐州医科大学附属医院	李振宇	中国	江苏省	徐州市
22	中国医科大学附属盛京医院	刘卓刚	中国	辽宁省	沈阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学附属肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-03-08

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 500 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；