广州重组抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）全人源单克隆抗体注射液III期临床试验-比较BC002和原研药修美乐®皮下注射治疗活动性强直性脊柱炎有效性、安全性和药代动力学的III期临床试验

登记号	CTR20201600	试验状态	进行中
申请人联系人	郭心磊	首次公示信息日期	2020-08-10
申请人名称	山东丹红制药有限公司

登记号	CTR20201600
相关登记号	CTR20190678
药物名称	重组抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）全人源单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	强直性脊柱炎
试验专业题目	一项多中心、随机、双盲、阳性药平行对照，比较BC002（重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液）和原研药修美乐®皮下注射治疗活动性强直性脊柱炎有效性、安全性和药代动力学的III期临床试验
试验通俗题目	比较BC002和原研药修美乐®皮下注射治疗活动性强直性脊柱炎有效性、安全性和药代动力学的III期临床试验
试验方案编号	leadingpharm2019031	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2020-07-30	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	郭心磊	联系人座机	010-87163362-875	联系人手机号	18210796709
联系人Email	guoxinlei@buchangbio.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-大兴区亦庄经济开发区永昌北路3号3幢8406单元	联系人邮编	100176

一项多中心、随机、双盲、阳性药平行对照，比较BC002（重组抗肿瘤坏死因子-α全人源单克隆抗体注射液）和原研药修美乐®皮下注射治疗活动性强直性脊柱炎有效性、安全性和药代动力学的III期临床试验。

试验分类	其他     其他说明:有效性、安全性和药代动力学试验	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书，能够依从方案并有能力进行相关程序者； 2 年龄18岁至65岁（含边界值，以签署知情同意书当天为准），性别不限； 3 受试者筛选时X光骨盆正位片符合1984年修订的强直性脊柱炎纽约标准（若受试者有本中心三个月内X光骨盆正位片，可免做）：①下腰背痛的病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻；②腰椎在前后和侧屈方向活动受限；③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值；④双侧骶髂关节炎II~IV级，或单侧骶髂关节炎III~IV级。如果患者具备④并分别附加①~③条中的任何1条可确诊为AS； 4 在筛选期被确诊为活动性强直性脊柱炎（AS）者，其定义为：BASDAI（Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数）评分≥4分(刻度为0-10分)；在疼痛的视觉模拟量表（VAS）评估中，总背痛VAS≥4分(刻度为0-10分)； 5 筛选前，接受非甾体类抗炎药（NSAIDs）足量、规律治疗4周以上效果不佳、无效或者无法耐受者； 6 筛选前如果受试者正在使用缓解病情的抗风湿药物（DMARDs）柳氮磺胺吡啶（SSZ）≤3g/天，或甲氨蝶呤（MTX）7.5-20mg /周，且试验期间需要维持作为合并治疗，则在筛选前使用稳定剂量至少12周，且试验期间使用剂量维持不变，且使用MTX的受试者需在整个研究过程中接受稳定剂量的叶酸治疗； 7 筛选前如果受试者正在使用非甾体抗炎药物（NSAIDs）且试验期间需要维持作为合并治疗，则在筛选前使用稳定剂量至少4周，且试验期间使用剂量维持不变； 8 允许受试者在筛选前使用糖皮质激素，但限制于口服泼尼松每日使用剂量≤10mg，或服用与泼尼松相当剂量的激素，在筛选前稳定剂量至少已经持续4周以上，且试验期间剂量需保持不变；此外，受试者允许使用按照产品说明书规定用法的低效糖皮质激素的局部用药/眼药/耳部用药； 9 育龄期妇女在筛选和基线时，血人绒毛膜促性腺激素（HCG）阴性。无生育能力的妇女（已行子宫切除或者双侧卵巢切除的妇女），或者处于绝经状态（定义为过去5年内没有月经），可免除本要求； 10 育龄妇女和男性受试者同意并承诺在整个试验期间（从签署知情同意书开始到末次访视），以及最后一次试验用药品给药后至少20周内使用有效的避孕措施，避孕方法包括并不限于：激素避孕、或物理避孕、或禁欲。
排除标准	1 脊柱完全僵直（融合）者； 2 随机前24周内接受过脊柱手术或关节手术者； 3 对任何试验用药物成分过敏者； 4 既往使用过TNF-α拮抗剂治疗强直性脊柱炎，且治疗无应答者； 5 随机前12周内接受过TNF-α拮抗剂或生物类抗风湿药物治疗（例如：阿那白滞素、阿巴西普）； 6 随机前12周内接受过来氟米特者； 7 随机前4周内使用过除MTX和SSZ以外的DMARDs类药品者（包括但不限于：羟氯喹、氯喹、金诺芬、青霉胺、硫唑嘌呤、环孢素等）； 8 随机前4周内接受过沙利度胺者； 9 随机前4周内接受过托法替布者； 10 随机前4周内，使用了阿片类镇痛药（如美沙酮、吗啡、氨酚羟考酮等）者。随机前5天内，使用了无抗炎活性的短效麻醉药和非阿片类镇痛药者； 11 随机前4周内使用中草药治疗AS者； 12 随机前8周内使用活（减毒）疫苗者，已知将在试验期间会接受活（减毒）疫苗者； 13 随机前4周内接受关节内注射、脊柱或椎旁注射皮质类固醇类药物治疗者； 14 14.t严重的伴发疾病者，包括：n1）未控制高血压（限定为筛选期收缩压>160mmHg，或筛选期舒张压>100mmHg）；n2）签署知情同意书前12个月内出现心肌梗塞；n3）不稳定型心绞痛；n4）充血性心力衰竭；n5）需要住院治疗或吸氧治疗的严重肺病，慢性支气管炎、阻塞性肺疾病；n6）未控制的糖尿病（随机血糖>10.0mmol/L）；n7）除AS外任何炎症性疾病或免疫疾病，包括但不限于免疫缺陷综合征，如Felty 综合征；类风湿关节炎；系统性红斑狼疮；硬皮病或多肌炎；具有强直性脊柱炎关节外不稳定临床表现，例如银屑病、活动性葡萄膜炎、溃疡性结肠炎等；多发性硬化症或其它中枢性脱髓鞘疾病；原发干燥综合症；n8）合并慢性肝病，研究者判断不适合入组；n9）癌症或者癌症病史（已切除的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌除外）；n10）接受过器官移植（筛选前3个月以前进行的角膜移植除外）者；n11）开放的皮肤溃疡；n12）存在活动性感染，包括急慢性感染以及局部感染等(例如败血症，脓肿，机会性感染，侵袭性真菌感染等)；n13）筛选前2 周内曾口服抗菌素或4 周内给予肌肉/静脉给药治疗感染者，或筛选前6 个月内曾有严重感染者(研究者需根据个体临床病史来判断受试者入组的可能风险)；n14）有结核病史，或活动性结核，或潜伏性结核，或临床表现疑似结核感染，或T.SPOT.TB试验阳性，或结核相关胸部CT异常者； n15）人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体、梅毒螺旋体抗体、丙型肝炎病毒抗体中任何一项阳性均需排除。乙肝表面抗原（HBsAg）阳性，或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，或乙肝e抗体（HBeAb）阳性的需排除；仅乙肝核心抗体（HBcAb）阳性，或仅乙肝表面抗体（HBsAb）阳性，如果同时乙肝病毒DNA检测结果异常，需排除； 15 下述实验室检查结果异常者（研究者对检查结果有疑问时，可以进行相应指标的复测，最终结果由研究者综合判定）：n1）男性血红蛋白少于90g/L，女性血红蛋白少于85g/L；n2）白细胞总数少于3.5×109/L；n3）血小板计数少于80×109/L；n4）AST或ALT值高于正常值上限两倍或总胆红素值高于正常值上限；n5）血清肌酐高于正常值上限1.5倍；n6）其它研究者判断为有临床意义的实验室检查结果，且认为受试者不适合参加本临床试验； 16 孕期、哺乳期妇女； 17 签署知情同意书前12周内参加过任何临床试验者； 18 因其他情况，研究者认为不适合参加本试验者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:重组抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）全人源单克隆抗体注射液 英文通用名:RecombinantAnti-HumanTumorNecrosisFactor-alpha(TNF-α)FullyHumanMonoclonalAntibodyforInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/0.8ml/瓶 用法用量:注射剂量：40mg/0.8mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期 2 中文通用名:重组抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）全人源单克隆抗体注射液 英文通用名:RecombinantAnti-HumanTumorNecrosisFactor-alpha(TNF-α)FullyHumanMonoclonalAntibodyforInjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/0.8ml/瓶 用法用量:40mg/0.8mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:阿达木单抗注射液 英文通用名:AdalimumabSolutionforInjection 商品名称:修美乐® 剂型:注射液 规格:40mg/0.4ml预填充式注射液 用法用量:注射剂量：40mg/0.4mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期 2 中文通用名:阿达木单抗注射液 英文通用名:AdalimumabSolutionforInjection 商品名称:修美乐® 剂型:注射液 规格:40mg/0.4ml预填充式注射液 用法用量:注射剂量：40mg/0.4mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期 3 中文通用名:阿达木单抗注射液 英文通用名:AdalimumabSolutionforInjection 商品名称:修美乐® 剂型:注射液 规格:40mg/0.4ml预填充式注射液 用法用量:注射剂量：40mg/0.4mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期 4 中文通用名:阿达木单抗注射液 英文通用名:AdalimumabSolutionforInjection 商品名称:修美乐® 剂型:注射液 规格:40mg/0.4ml预填充式注射液 用法用量:40mg/0.4mL，每两周皮下注射一次，注射部位：下腹部。 用药时程:2周为一个给药周期，共12个给药周期

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到ASAS 20反应的受试者所占百分比 24周 有效性指标 2 稳态下给药间隔内的曲线下面积（AUC0-tau） 给药结束后 有效性指标 3 稳态时最高血药浓度（Cmax, ss） 给药结束后 有效性指标 4 稳态时谷浓度（Ctrough, ss） 给药结束后 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到ASAS 20反应的受试者所占百分比 12周 有效性指标 2 达到ASAS 40反应的受试者所占百分比 12周和24周 有效性指标 3 达到BASDAI 50反应的受试者所占百分比 12周和24周 有效性指标 4 达到ASAS 5/6改善程度受试者比例 12周和24周 有效性指标 5 晨僵严重程度（BASDAI问题5和6的平均值） 12周和24周 有效性指标 6 受试者C反应蛋白值（CRP）和血沉值（ESR）的改善 12周和24周 有效性指标 7 受试者强直性脊柱炎疾病活动度评分（ASDAS）的改善 12周和24周 有效性指标 8 肿胀关节计数（44个关节）的改善 12周和24周 有效性指标 9 压痛关节计数（44个关节）的改善 12周和24周 有效性指标 10 Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数（BASDAI）评分的改善 12周和24周 有效性指标 11 线性Bath强直性脊柱炎计量指数（BASMILIN）评分的改善 12周和24周 有效性指标 12 胸廓扩张度的改善 12周和24周 有效性指标 13 Maastricht强直性脊柱炎肌腱端炎积分（MASES）的改善 12周和24周 有效性指标 14 疾病活动性的医生整体评价的改善 12周和24周 有效性指标 15 疾病活动性的受试者整体评价的改善 12周和24周 有效性指标 16 受试者整体疼痛评价的改善 12周和24周 有效性指标 17 夜间痛VAS的改善 12周和24周 有效性指标 18 总背痛VAS的改善 12周和24周 有效性指标 19 Bath强直性脊柱炎受试者整体评分（BAS-G）的改善 12周和24周 有效性指标 20 Bath强直性脊柱炎功能指数（BASFI）的改善 12周和24周 有效性指标 21 强直性脊柱炎健康评价问卷（HAQ-S）的改善 12周和24周 有效性指标 22 SF-36V2健康调查问卷（SF-36）的改善 12周和24周 有效性指标 23 通过X线片观察受试者在首次给药后26周脊柱关节和骶髂关节相对于筛选期的变化情况 给药后26周 有效性指标 24 将评估至少给药1次的全部受试者的安全性，评价指标包括：症状、体格检查、生命体征、实验室检查、胸部CT、心电图和不良事件。 根据需要，详见试验方案随访流程表 安全性指标 25 免疫原性主要通过检测抗药抗体（ADA）和中和抗体（Nab）的发生率来评价。 1）抗药抗体（ADA）：基线期、首次给药后第4、12、26周或提前退出时；n2）中和抗体（Nab）：首次给药后第4、12、26周或提前退出时，ADA阳性的情况下检测。 有效性指标 26 稳态时平均血药浓度（Cav, ss） 试验结束后 有效性指标 27 稳态时清除率（CLss/F） 试验结束后 有效性指标 28 稳态下达峰时间（Tmax, ss） 试验结束后 有效性指标

1	姓名	古洁若	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	13922280820	Email	gujieruo@163.com	邮政地址	广东省-广州市-天河区天河路600号
	邮编	510630	单位名称	中山大学附属 第三医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学附属第三医院	古洁若	中国	广东省	广州市
2	山东大学齐鲁医院	刘花香	中国	山东省	济南市
3	河北医科大学第三医院	陈海英	中国	河北省	石家庄市
4	河北省人民医院	张风肖	中国	河北省	石家庄市
5	天津市第一中心医院	戚务芳	中国	天津市	天津市
6	天津医科大学总医院	魏蔚	中国	天津市	天津市
7	山西医科大学第一医院	刘秀梅	中国	山西省	太原市
8	长治医学院附属和平医院	公慧萍	中国	山西省	长治市
9	中国医科大学附属盛京医院	张宁	中国	辽宁省	沈阳市
10	齐齐哈尔市第一医院	李荣滨	中国	黑龙江省	齐齐哈尔市
11	吉林省人民医院	陈琳	中国	吉林省	吉林市
12	吉林大学第一医院	姜振宇	中国	吉林省	长春市
13	南昌大学第二附属医院	段新旺	中国	江西省	南昌市
14	柳州市工人医院	宋星慧	中国	广西壮族自治区	柳州市
15	湘潭市中心医院	成建钊	中国	湖南省	湘潭市
16	桂林医学院附属医院	莫汉有	中国	广西壮族自治区	桂林市
17	中南大学湘雅三医院	张浩	中国	湖南省	长沙市
18	浙江省人民医院	李涯松	中国	浙江省	杭州市
19	郑州市中心医院	杨磊	中国	河南省	郑州市
20	郑州大学第一附属医院	刘升云	中国	河南省	郑州市
21	濮阳市油田总医院	李凤菊	中国	河南省	濮阳市
22	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
23	揭阳市人民医院	许百洁	中国	广东省	揭阳市
24	广州医科大学附属第一医院	叶慧珊	中国	广东省	广州市
25	大庆油田总医院	李俊松	中国	黑龙江省	大庆市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2020-07-24
2	中山大学附属第三医院医学伦理委员会	同意	2020-08-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 416 ；
已入组人数	国内: 89 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-29；
第一例受试者入组日期	国内：2021-01-12；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；