上海BI1701963片I期临床试验-一项在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中检验不同剂量BI 1701963联合伊立替康的研究

登记号	CTR20201961	试验状态	主动暂停
申请人联系人	张丹凤	首次公示信息日期	2020-09-29
申请人名称	Boehringer Ingelheim International GmbH/ Corden Pharma GmbH/ 勃林格殷格翰（中国）投资有限公司

登记号	CTR20201961
相关登记号	暂无
药物名称	BI 1701963 片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（KRAS）突变阳性不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌
试验专业题目	一项BI 1701963联合伊立替康治疗KRAS突变阳性不可切除的局部晚期或转移性结直肠癌患者的I期开放性剂量递增试验
试验通俗题目	一项在携带KRAS突变的晚期肠癌患者中检验不同剂量BI 1701963联合伊立替康的研究
试验方案编号	1432-0008	方案最新版本号	v4.0
版本日期:	2021-06-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	张丹凤	联系人座机	021-52883966	联系人手机号	13621965963
联系人Email	MEDCTIDgroup.CN@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-南京西路1601号越洋广场29楼	联系人邮编	200040

本试验的主要目的是确定BI 1701963联合伊立替康治疗KRAS突变阳性、既往经治、不可切除的局部晚期或转移性CRC患者的推荐II期剂量（RP2D）和/或最大耐受剂量（MTD）。次要目的是评价BI 1701963单药治疗和与伊立替康联合治疗的安全性和耐受性，PK特征，并评价初步疗效信号。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者必须经当地检测证实在CRC肿瘤组织中存在KRAS激活突变。激活突变包括但不限于：外显子2（G12、G13）、外显子3（A59、Q61）和外显子4（K117、A146）的KRAS突变。请参见附录10.3。必须于随机前收集每例患者KRAS具体突变等位基因信息。 2 患者必须有CRC的组织学或细胞学诊断。 3 患者必须至少接受过一线化疗（奥沙利铂/5 FU/卡培他滨等治疗失败）治疗不可切除的局部晚期或转移性CRC。 4 根据第1.1版RECIST，必须至少有一个靶病灶可以准确测量。 5 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为0或1。 6 必须显示足够的器官功能，定义如下所示：a）在开始试验用药4周内中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L；血红蛋白≥9.0 g/dL；血小板≥100 x 109/L，未使用造血生长因子。b）总胆红素≤1.5 x ULN，或已知患有Gilbert综合征的患者总胆红素≤4 x ULN。c）肌酐≤1.5 x ULN。如果肌酐>1.5 x ULN且肾小球滤过率（GFR）≥30 mL/min（通过CKD-EPI公式测量或计算），则患者有资格参加研究。d）如果无可证明的肝转移，则AST和ALT≤3 x ULN，如有肝转移，则≤5 x ULN。 7 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者，必须适合按照当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）接受伊立替康治疗。 8 筛选时必须年满18岁。 9 必须在首次给药前从任何既往治疗相关毒性恢复至CTCAE≤1级（脱发除外；稳定的感觉神经病变必须为CTCAE≤2级）。 10 在进入试验前，根据药物临床试验质量管理规范和当地法规签署书面知情同意书并注明日期。 11 有生育能力的合格患者必须能够且愿意在参与研究期间以及研究结束后的最短时间（即BI 1701963研究结束后至少4个月）内与其伴侣采取避孕措施，即使用根据国际协调委员会（ICH）M3（R2）规定的高效避孕方法（当持续正确使用时，失败率低于1%/年）；关于与伊立替康的合并治疗，请参见现行伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书），[R20 0663, R20 1053]。符合这些标准的避孕方法列表见患者须知和第4.2.2.3节。 12 未接受手术绝育的WOCBP 在筛选期间的尿液或血清妊娠试验结果必须为阴性。
排除标准	1 试验药物首次给药前3周内接受过抗癌化疗、抗癌免疫治疗和/或其他抗癌生物治疗。试验药物首次给药前2周内接受过抗癌激素治疗。 2 既往接受过RAS或MAPK或SOS1靶向药物治疗。 3 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：既往接受过伊立替康治疗。 4 4周内接受过放疗，以下情况除外：a)允许在治疗开始前2周内对胸部以外的区域进行姑息性放疗。b)允许在治疗开始前2周内对有症状的转移灶进行单剂量姑息性放疗，但必须与申办方讨论。 5 治疗开始前4周内进行或计划在试验期间进行大手术（根据研究者评估为大手术），例如髋关节置换术。 6 治疗开始前28天内接受过任何试验用药物或靶向治疗 7 已知对BI 1701963片剂的任何辅料有过敏史。 8 有心血管异常病史或现病史，如未控制的高血压、纽约心脏病协会（NYHA）分级≥3级的充血性心力衰竭、研究者认为具有临床意义的不稳定型心绞痛或控制不佳的心律失常；治疗开始前6个月内发生过心肌梗死。未经控制的高血压定义为：在休息和放松状态下测量的血压，其中收缩压≥ 140 mmHg，或舒张压≥ 90 mmHg，使用或不使用药物。 9 左心室射血分数（LVEF） 10 先天性长QT间期延长综合征或平均静息校正QT间期（QTcF）> 470 ms。 11 研究者认为会损害患者依从研究的能力或干扰研究药物疗效和安全性评价的任何病史或伴随疾病。 12 其他部位的既往或伴随恶性肿瘤，有效治疗的除外：a)非黑色素瘤皮肤癌。b)宫颈原位癌。c)导管原位癌。d)其他已缓解3年以上并认为已治愈的恶性肿瘤。 13 软脑膜癌。 14 未受控制或症状性脑转移病史或现病史，除非研究者认为其稳定并已完成局部治疗。如果剂量稳定至少4周，则允许使用皮质类固醇。如果患者无症状，则允许在筛选时纳入新发现的脑转移瘤患者。已切除脑转移瘤的患者，或在试验治疗前至少4周（全脑放疗）或2周（立体定向放射治疗）接受过放射治疗的患者，如果符合以下所有标准，则认为有资格参加研究： a）残留神经症状CTCAE等级≤2。b）正在使用稳定剂量的地塞米松（如适用）。c）随访磁共振成像（MRI）显示无新病变。 15 已知现存间质性肺病。 16 活动性乙型肝炎感染（定义为HBsAg阳性和/或HBV DNA高于研究中心检测下限）、活动性丙型肝炎感染（定义为HCV RNA高于研究中心检测下限）。 17 根据研究者的意见，存在使患者风险增加的活动性感染性疾病。 18 研究者认为可能影响研究药物的摄入和/或吸收的任何不受控制的胃肠道疾病史或现病史（例如恶心、不受控制的呕吐、克罗恩病、溃疡性结肠炎、慢性腹泻、吸收不良）。 19 视网膜静脉阻塞（RVO）或视网膜色素上皮脱离病史（RPED）。 20 同时参加另一项器械或药物的临床试验。 21 妊娠期、哺乳期或计划在试验期间怀孕的女性。 22 预计不依从方案要求或预计不按计划完成试验的患者（例如，长期酗酒或药物滥用或研究者认为使患者成为不可靠试验参与者的任何其他状况）。 23 必须或希望继续摄入限制药物或任何可能干扰试验安全进行的药物的患者（例如，表4.2.2.1:1中列出的强效CYP3A4和P-gp抑制剂或强效诱导剂）。 24 对于参加联合治疗剂量递增和扩展部分（B部分和C部分）的患者：对伊立替康当地说明书（包括SmPC、US PI或中国药品说明书）中列出的活性物质或任何辅料过敏。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:BI1701963片（100毫克/片） 英文通用名:BI1701963片（100毫克/片） 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片 规格:100毫克/片，一瓶30片 用法用量:每日一次，100-2000毫克/次（安全委员会确定具体执行剂量），应在每天早晨大致相同的时间口服给药。所有剂量应尽可能用水送服，每片饮水量最多不得超过100mL，总饮水量应在300-500mL范围内。片剂应在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用。如果距计划给药时间已超6小时，则不应补服漏服的剂量。 用药时程:28天为一个治疗周期，直至疾病进展。 2 中文通用名:BI1701963片（250毫克/片） 英文通用名:BI1701963片（250毫克/片） 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片 规格:250毫克/片,一瓶30片 用法用量:每日一次，100-2000毫克/次（安全委员会确定具体执行剂量），应在每天早晨大致相同时间口服给药。所有剂量应尽可能用水送服，每片饮水量最多不得超过100mL，总饮水量应在300-500mL范围内。片剂应在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用。如果距计划给药时间已超过6小时，则不应补服漏服的剂量。 用药时程:28天为一个治疗周期，直至疾病进展。 3 中文通用名:BI1701963片（100毫克/片） 英文通用名:BI1701963片（100毫克/片） 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片 规格:100毫克/片，一瓶30片 用法用量:每日一次，100-2000毫克/次（安全委员会确定具体执行剂量），应在每天早晨大致相同的时间口服给药。所有剂量应尽可能用水送服，每片饮水量最多不得超过100mL，总饮水量应在300-500mL范围内。片剂应在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用。如果距计划给药时间已超6小时，则不应补服漏服的剂量。 用药时程:28天为一个治疗周期，直至疾病进展。 4 中文通用名:BI1701963片（250毫克/片） 英文通用名:BI1701963片（250毫克/片） 商品名称:NA 剂型:薄膜包衣片 规格:250毫克/片,一瓶30片 用法用量:每日一次，100-2000毫克/次（安全委员会确定具体执行剂量），应在每天早晨大致相同时间口服给药。所有剂量应尽可能用水送服，每片饮水量最多不得超过100mL，总饮水量应在300-500mL范围内。片剂应在餐前至少1小时或餐后2小时空腹服用。如果距计划给药时间已超过6小时，则不应补服漏服的剂量。 用药时程:28天为一个治疗周期，直至疾病进展。 5 中文通用名:盐酸伊立替康注射液 英文通用名:IrinotecanHydrochlorideInjection 商品名称:CAMPTO（开普拓） 剂型:注射液 规格:5mg:0.1g 用法用量:每两周给药一次，以180mg/m2的剂量进行静脉输注 用药时程:28天为一个治疗周期，直至疾病进展或不再受益.

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于MTD评价期（首个28天治疗周期）剂量限制性毒性（DLT）数量的MTD 首个28天 安全性指标 2 MTD评价期（首个28天治疗周期）发生DLT的患者数量 首个28天 安全性指标 3 根据第1.1版RECIST评估的客观缓解（OR） 6个月 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单药治疗安全性导入部分（A部分）。a）首个治疗周期（首个28天治疗周期）发生DLT的患者数。b）BI 1701963的PK参数：Cmax。c）BI 1701963的PK参数：AUC0-tz。 首个28天 安全性指标 2 单药治疗安全性导入部分和联合治疗剂量递增部分（A和B部分）。a）BI 1701963的PK参数：Cmax,ss。b）BI 1701963的PK参数：AUCtau,ss。 四个治疗周期（每个周期28天） 安全性指标 3 C部分。客观缓解持续时间。肿瘤缩小。6个月无进展生存率，即从首次给药至根据RECIST 1.1判定的肿瘤进展或任何原因所致死亡的时间，以先发生者为准。整个治疗期间发生≥3级治疗相关AE的患者数。 6个月 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李进	学位	医学博士	职称	主任医师，教授
	电话	021-38804518-2213	Email	lijin@csco.org.cn	邮政地址	上海市-上海市-浦东新区云台路1800号
	邮编	200123	单位名称	上海东方医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海东方医院	李进	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）	同意	2020-07-22
2	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会批件	同意	2020-10-27
3	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-12-30
4	上海市东方医院药物临床试验伦理委员会	同意	2021-09-02
5	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2021-10-29
6	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2021-11-08
7	上海市东方医院（同济大学附属东方医院）医学伦理委员会	同意	2021-11-11

主动暂停

目标入组人数	国内: 18 ；
已入组人数	国内: 15 ；
实际入组总人数	国内: 15  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-23；
第一例受试者入组日期	国内：2021-01-04；
试验完成日期	国内：2021-12-16；