北京阿替利珠单抗注射液III期临床试验-TACE联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗治疗肝细胞癌研究

登记号	CTR20202073	试验状态	进行中
申请人联系人	李芳	首次公示信息日期	2020-11-04
申请人名称	F.Hoffmann-La Roche Ltd/ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20202073
相关登记号	暂无
药物名称	阿替利珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	不适合根治性治疗的肝细胞癌(HCC)患者
试验专业题目	经肝动脉化疗栓塞术（TACE）联合阿替利珠单抗加贝伐珠单抗（ATEZO/BEV）对比单纯TACE用于未经治疗的肝细胞癌患者：一项III期、开放、随机研究
试验通俗题目	TACE联合阿替利珠单抗及贝伐珠单抗治疗肝细胞癌研究
试验方案编号	ML42612	方案最新版本号	3
版本日期:	2021-02-11	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	李芳	联系人座机	010-65623620	联系人手机号	18501688236
联系人Email	fang.li.fl4@roche.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区东大桥路9号侨福芳草地大厦C座5层	联系人邮编	100020

评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE在既往未接受过局部或全身治疗且不适合治愈性治疗的肝细胞癌患者中的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 预期寿命 ≥ 12个月 3 在签署知情同意书时，年龄 ≥ 18岁 4 研究者判断患者能遵守研究方案 5 经组织学/细胞学确诊为HCC，或肝硬化患者根据美国肝病研究学会（AASLD）标准临床诊断为HCCn- 无肝硬化的患者需要经过组织学确认诊断。 6 适合接受TACE治疗，包括综合评估确定的不可切除BCLC-A期、BCLC-B期和BCLC-C期（仅指因东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态1分而为C期） 7 肿瘤最大直径与肿瘤数目之和≥ 6 8 既往未接受过HCC系统性治疗（包括在研的系统性治疗药物），尤其是免疫治疗 9 靶病灶既往未接受过局部治疗，包括经动脉栓塞（TAE）、TACE、经动脉放射性栓塞（TARE）、手术、射频消融（RFA）、微波消融（MWA）、其他热消融、经皮乙醇注射（PEI）、放射治疗等。n- 既往针对非靶病灶接受过局部治疗的患者有资格参与研究。必须在基线扫描前至少4周完成局部治疗。 10 根据RECICL（2019年修订版），至少有一个未经治疗的可测量病灶 11 随机前7天内的ECOG体能状态评分为0或1 12 随机前7天内Child-Pugh A级 13 血液学和脏器功能充足，基于随机前7天内完成的实验室检查结果（除非另有说明）：n- 在未接受粒细胞集落刺激因子治疗的情况下，绝对中性粒细胞计数ANC ≥ 1.5 x 109/L（1500/μL）n- 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 109/L（500/μL）n- 血小板计数 ≥ 75 x 109/L（75000/μL），无输血n- 血红蛋白 ≥ 90g/L（9g/dL）n为满足此条标准，可允许患者接受输血。n- AST、ALT和碱性磷酸酶（ALP）≤ 5 x正常值上限（ULN）n- 血清胆红素 ≤ 3 x ULNn- 血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥50 mL/min（采用Cockcroft-Gault公式计算得出）n- 无输血情况下血清白蛋白 ≥ 28 g/L（2.8 g/dL）n- INR或aPTT ≤ 2 x ULNn- 蛋白尿的尿试纸检查 14 筛选期HIV检测结果阴性 15 有肝炎病毒学状态记录，经过HBV和HCV血清学检测确认。 16 对于活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染患者：随机前28天内获得HBV DNA 17 既往乙肝病毒（HBV）感染或HBV感染已治愈的患者（定义为HBsAg检测结果呈阴性和乙肝病毒核心抗原抗体[抗HBc]检测结果呈阳性），如果在筛选时HBV DNA为阴性，则可入选本研究 18 对于具有生育能力的女性：同意保持禁欲（不进行异性性交）或采取避孕措施，同意不捐献卵子，定义如下：n- 在治疗期间以及阿替利珠单抗末次给药后5个月、贝伐珠单抗和蒽环类药物末次给药后6个月内，女性必须保持禁欲或者采取年失败率 19 对于男性患者：同意禁欲（避免异性性交）或采取避孕措施，并同意避免捐精，规定如下：n- 女伴未怀孕但有生育能力时，未实施手术绝育的男性患者必须在治疗期间、贝伐珠单抗和蒽环类药物末次给药后6个月内保持禁欲，或使用避孕套加其他避孕方法以使避孕年失败率
排除标准	1 存在大血管浸润（MVI）的证据 2 存在肝外扩散（EHS）的证据 3 手术切除或肝移植的候选者 4 研究者确定的TACE禁忌症（例如，没有形成侧支血管的门静脉主干阻塞等） 5 如果组织可用：混合型肿瘤或非HCC的组织学证据 6 软脑膜疾病病史 7 当前或既往有活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、Wegener肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征或多发性硬化（关于自身免疫疾病和免疫缺陷的完整列表请参考附录7），以下情况例外：n- 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在接受甲状腺替代激素治疗的患者可入选本研究。n- 正在接受胰岛素给药方案、血糖得以控制的1型糖尿病患者，可入选本研究。n- 湿疹、银屑病、慢性单纯性苔癣或仅有皮肤病学临床表现的白癜风患者（例如，银屑病性关节炎患者除外），如果满足以下全部条件，则有资格入选研究：n？ 皮疹覆盖的体表面积 8 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎病史（例如，闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎病史、特发性肺炎病史，或筛选期胸部CT扫描发现活动性肺炎证据n- 放疗照射野出现放射性肺炎（纤维化）病史的患者可入选本研究。 9 研究治疗开始前2周内接受过系统性免疫抑制药物（包括但不限于糖皮质激素、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨喋呤、沙利度胺和抗TNF-γ药物）治疗，或预期在研究治疗期间需要使用系统性免疫抑制药物治疗，例外情况如下：n- 接受短期、低剂量系统性免疫抑制药物治疗或接受系统性免疫抑制药物单次冲击疗法（例如，接受糖皮质激素48小时给药以治疗造影剂过敏反应）的患者，在获得医学监查员的确认后，可入选本研究。n- 接受盐皮质激素（例如，氟氢可的松）、糖皮质激素治疗慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘，或接受低剂量糖皮质激素治疗直立性低血压或肾上腺功能不全的患者可入选本研究。 10 第1周期第1天前4周内接受过试验性治疗 11 既往接受过CD137激动剂治疗或免疫检查点阻断治疗，包括抗CTLA-4、抗PD-1和抗PD-L1治疗性抗体 12 开始研究治疗前14天内接受过强CYP3A4诱导剂治疗，包括利福平（及其类似物） 13 开始研究治疗前4周内或药物5个半衰期内（以时间更长者为准），接受过系统性免疫刺激剂治疗（包括但不限于干扰素α、聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、胸腺素-α1和白介素-2[IL-2]） 14 已知活动性结核 15 重大心血管疾病（比如启动研究治疗前3个月内发生纽约心脏病协会II级或以上心脏病、心肌梗死或脑血管事件）、不稳定型心律失常或不稳定型心绞痛n- 已知患有冠状动脉疾病、心律失常、充血性心力衰竭但未达到上述标准的患者，必须接受主治医生认为最佳的稳定治疗方案治疗，必要时可咨询心脏病专家。所有患者应进行左心室射血分数（LVEF）的基线评估，尤其是具有心脏危险因素和/或冠状动脉疾病史的患者或LVEF疑似较低者n- 已知LVEF 16 先天性长QT综合征病史或筛选时校正的QT间期 > 500ms（使用Fridericia方法计算） 17 无法纠正的血清钾、钙或镁等电解质紊乱病史 18 在筛选之前的5年内存在恶性肿瘤病史（HCC除外），但转移或死亡风险可忽略的恶性肿瘤除外（例如，5年OS率 > 90%），例如经过适当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、导管原位癌或I期子宫癌 19 研究治疗开始前4周内发生的严重感染，包括但不限于因感染、菌血症或者严重肺炎的并发症而住院治疗 20 研究治疗开始前2周内进行性口服或静脉给予治疗性抗生素n- 接受预防性抗生素给药（如为预防尿路感染或预防慢性阻塞性肺疾病加重）的患者有资格入选研究。 21 既往接受过同种异基因造血干细胞移植或实体器官移植 22 导致禁止使用试验药物、影响结果解读、使患者处于治疗并发症高风险中的任何其他疾病、代谢功能紊乱、体格检查结果或临床实验室结果 23 研究治疗开始前4周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗末次给药后5个月内需要接种此类疫苗 24 对嵌合型或人源化抗体或融合蛋白出现重度变态反应或过敏反应 25 已知对中国仓鼠卵巢细胞制品或者阿替利珠单抗或贝伐珠单抗制剂所含任何成分有超敏反应 26 妊娠或哺乳，或在研究治疗期间，或阿替利珠单抗末次给药后至少5个月内或贝伐珠单抗末次给药后6个月内计划怀孕者。 27 已知纤维层状HCC、肉瘤样HCC或混合型胆管细胞癌与HCC 28 未经治疗或未完全治疗的伴出血或高出血风险的食管和/或胃静脉曲张n- 入组前患者必须接受食管胃十二指肠镜检查（EGD），必须评估所有静脉曲张的大小（小型到大型），并按照当地标准进行治疗。在研究治疗开始前的6个月内接受过EGD检查的患者无需再次接受此项检查。 29 研究治疗开始前6个月内由于食管和/或胃静脉曲张导致的出血事件 30 中度或重度腹水 31 肝性脑病史 32 同时感染HBV和HCV，有HCV感染史但经PCR检测HCV RNA呈阴性的患者将被视为未感染HCV 33 无法控制的肿瘤相关疼痛n- 需要止痛药治疗的患者在入选研究时必须已有稳定的止痛治疗方案。n- 若有适合姑息放疗的有症状病灶（如骨转移瘤或导致神经卡压的转移瘤），应在入选前完成治疗。患者应已从放疗的影响中恢复过来。无最短恢复期要求。n- 无症状的转移性病灶，如果其进一步生长可能导致功能障碍或顽固性疼痛（如当前与脊髓压迫不相关的硬膜外转移），若适合，应在入选前考虑局部治疗。 34 未控制的胸腔积液、心包积液，或需要反复引流的腹水（每月一次或更频繁）。允许患者留置导管（例如PleurX®） 35 未能控制的或症状性高钙血症（定义为收缩压 ≥ 150 mm Hg和/或舒张压 > 100 mm Hg），基于 ≥ 2次测量获得的 ≥ 3个血压读数的平均值。允许接受降压治疗达到上述参数。 36 既往曾出现高血压危象或高血压脑病 37 研究治疗开始前6个月内，曾出现严重的血管疾病 38 研究治疗开始前1个月内，曾出现咯血者（单次 ≥ 2.5 mL鲜红色血液） 39 存在出血倾向或严重凝血障碍的证据 40 目前正在使用或近期使用过（研究治疗首次给药前10天内）阿司匹林（> 325 mg/d）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑进行治疗 41 目前正在或近期（研究治疗首次给药前10天内）出于治疗目的使用全剂量的口服或注射抗凝剂或溶栓药物进行治疗（非预防性治疗）n- 允许使用为保持静脉通路装置通畅而进行的预防性抗凝，只要在研究治疗开始前14天内药物活性使INR 42 在贝伐珠单抗首次给药前3天内，接受过粗针穿刺活检或其他小外科操作，不包括静脉输液装置的放置 43 研究治疗开始前6个月内曾出现腹部或气管食管瘘、胃肠道穿孔或腹腔脓肿病史 44 研究治疗开始前曾出现肠梗阻史和/或胃肠道梗阻的临床体征或症状，包括与基础疾病相关的不完全梗阻，或需要常规肠外补液、肠外营养或管饲n- 初次诊断时有不完全梗阻/梗阻综合征/肠梗阻体征/症状的患者，如果已接受了明确的（外科）治疗以缓解症状，或许可入选本研究。 45 有证据表明存在无法以穿刺或近期外科手术解释说明的腹腔游离气体 46 严重、未愈合或裂开的伤口，以及活动性溃疡或未经治疗的骨折 47 研究治疗开始前6个月内有腹腔内炎症病变病史，包括但不限于活动性消化性溃疡病、憩室炎或结肠炎 48 研究治疗开始前28天内接受过重大外科手术、开放性活检或有重大创伤，或研究治疗开始前60天内接受过腹部手术、腹部干预或有重大腹部创伤，或预期在研究过程中需要进行重大外科手术，或未从任何此类操作的副作用中恢复 49 研究治疗开始前28天内接受过放射治疗和研究治疗开始前60天内接受过腹部/盆腔放射治疗，但在研究治疗开始前7天内对骨病灶的姑息性放射治疗除外 50 自发性肿瘤破裂 51 使用非甾体类抗炎药（NSAIDs）进行每日给药长期治疗，允许偶尔使用NSAIDs以缓解头痛或发热等症状。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿替利珠单抗 英文通用名:Atezolizumab 商品名称:泰圣奇(Tecentriq) 剂型:注射液 规格:1200mg/20ml 用法用量:每次1200mg 用药时程:每3周一次
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 独立评审委员会评估的TACE无进展生存期（TACE PFS） 从随机至由独立评审委员会确定的进展或者任何原因导致的死亡的时间 有效性指标 2 总生存期（OS） 从随机至任何原因导致的死亡之间的时间 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性，研究者评估的TACE无进展生存期（TACE PFS） 分析将在TACE PFS达到约237例事件时进行，预计将在第一名患者随机后大约48个月发生。 有效性指标 2 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性， TTUP 从随机至Child-Pugh B8或更差，或肝内肿瘤进展（较基线增加≥50%） 有效性指标 3 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性，TTP 从随机至不适用TACE的进展或TACE失败/失效的时间， 有效性指标 4 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性,MVI 从随机至首次获得MVI证据的时间 有效性指标 5 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性,EHS 从随机至首次获得EHS证据的时间 有效性指标 6 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性,MVI/EHS 从随机至首次获得MVI和/或EHS（以先发生者为准）证据的时间 有效性指标 7 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性,ORR 完全或部分缓解患者的百分比 有效性指标 8 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的有效性,DOR 定义为首次记录的客观缓解至出现疾病进展或任何原因导致的死亡（以先发生者为准）之间的时间， 有效性指标 9 在接受按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗的HCC患者中评价疾病/治疗相关症状的患者报告结局（PRO）、GHS/QoL 和功能 至恶化时间（TTD），定义为从随机至首次恶化（即以下 EORTC QLQ-C30分量表评分较基线下降≥10 分）的时间 有效性指标 10 评估按需TACE联合阿替利珠单抗+贝伐珠单抗对比单纯按需TACE治疗在HCC患者中的安全性 不良事件的发生率和严重程度;生命体征;临床实验室检查结果 安全性指标

1	姓名	董家鸿	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-56118888	Email	dongjh301@163.com	邮政地址	北京市-北京市-昌平区立汤路168号
	邮编	102218	单位名称	北京清华长庚医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京清华长庚医院	董家鸿	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	刘瑞宝	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海市	上海市
4	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东省	广州市
5	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
6	四川大学华西医院	王文涛	中国	四川省	成都市
7	四川省肿瘤医院	冯燮林	中国	四川省	成都市
8	珠海市人民医院	陆骊工	中国	广东省	珠海市
9	江苏省人民医院	王学浩	中国	江苏省	南京市
10	湖北省肿瘤医院	陈永忠	中国	湖北省	武汉市
11	河南省肿瘤医院	黎海亮	中国	河南省	郑州市
12	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江省	杭州市
13	西安交通大学第一附属医院	杨威	中国	陕西省	西安市
14	天津市肿瘤医院	邢文阁	中国	天津市	天津市
15	江苏省肿瘤医院	尹国文	中国	江苏省	南京市
16	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
17	福建医科大学附属第一医院	林征宇	中国	福建省	福州市
18	中山大学附属肿瘤医院	赵明	中国	广东省	广州市
19	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
20	海军军医大学第三附属医院	王葵	中国	上海市	上海市
21	北京大学第一医院	邹英华	中国	北京市	北京市
22	安徽省立医院	吕维富	中国	安徽省	合肥市
23	首都医科大学附属北京佑安医院	张永宏	中国	北京市	北京市
24	重庆医科大学附属第一医院	杜成友	中国	重庆市	重庆市
25	中国医科大学附属盛京医院	刘兆玉	中国	辽宁省	沈阳市
26	Kanagawa Cancer Center	Manabu Morimoto	日本	Yokohama	Yokohama
27	Kitasato University Hospital	Hisashi Hidaka	日本	Kanagawa	Kanagawa
28	Toranomon Hospital	YOSHIYUKI SUZUKI	日本	Tokyo	Tokyo
29	Aichi Cancer Center	Yoshitaka Inaba	日本	Aichi	Aichi
30	Kindai University Hospital	Masatoshi Kudo	日本	Osaka	Osaka
31	Hiroshima University Hospital	Hiroshi Aikata	日本	Hiroshima	Hiroshima
32	Osaka University Hospital	TETSUO TAKEHARA	日本	Osaka	Osaka
33	Kurume University Hospital	Hironori Koga	日本	Fukuoka	Fukuoka
34	Chiba University Hospital	Naoya Kato	日本	Chiba	Chiba
35	Yokohama City University Medical Center	Kazushi Numata	日本	Kazushi	Kazushi

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京清华长庚医院	同意	2020-09-22
2	北京清华长庚医院	同意	2021-04-08

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 312 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 1 ； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-02-23；     国际：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：2021-03-12；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；