北京甲磺酸哆希替尼片其他临床试验-一项评价甲磺酸哆希替尼片（90-1408）治疗有EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增和剂量扩展的I 期/II 期临床研究

登记号	CTR20202112	试验状态	进行中
申请人联系人	何斌源	首次公示信息日期	2020-10-29
申请人名称	河南真实生物科技有限公司/ 河南美泰宝生物制药有限公司/ 河南师范大学

登记号	CTR20202112
相关登记号	暂无
药物名称	甲磺酸哆希替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌（IIIB/IIIC 或IV 期的局部或转移性肺癌）
试验专业题目	一项评价甲磺酸哆希替尼片（90-1408）治疗有EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增和剂量扩展的I 期/II 期临床研究
试验通俗题目	一项评价甲磺酸哆希替尼片（90-1408）治疗有EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的安全性、耐受性、药代动力学特征及初步疗效的剂量递增和剂量扩展的I 期/II 期临床研究
试验方案编号	YD-Dox-200511	方案最新版本号	V1.1
版本日期:	2020-08-19	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	何斌源	联系人座机	0375-2661996	联系人手机号	13910122374
联系人Email	hby1112@163.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区八里庄街道住邦2000商务中心4号楼10层	联系人邮编	100025

主要目的： 评价甲磺酸哆希替尼片（90-1408）治疗EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的安全性和耐受性。 次要目的： 评价90-1408 治疗EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者单次给药/多次给药的药代动力学（PK）特征； 确定90-1408 治疗EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 评价90-1408 治疗EGFR 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者的初步有效性； 评价90-1408 治疗T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者的初步有效性； 评价90-1408 治疗T790M 突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC 患者的安全性； 比较90-1408 和甲磺酸奥希替尼片的药代动力学特征； 探索90-1408 血浆、尿液中的药物代谢谱。

试验分类	其他     其他说明:安全性、耐受性、药代动力学试验及治疗作用的初步评价	试验分期	其他	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18-75 周岁（包括18 及75 周岁），性别不限。 2 组织学或细胞学证实的不能进行根治性手术或放射治疗的局部晚期（IIIB/IIIC 期）或转移性（IV 期）NSCLC 患者（国际抗癌联盟2017 年第八版分期标准）。 3 既往接受EGFR-TKI（如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼等，不含第三代EGFR TKI 类药物）持续治疗后疾病进展（有影像学依据）或各种原因不能耐受。 4 从最初诊断开始后的任何时候，有明确记录的已证实的与EGFR TKI 敏感性相关的EGFR 突变（包括G719X，外显子19 缺失，L858R，L861Q）。 5 既往经三级甲等医院或中心实验室确认为T790M+的患者；末次肿瘤治疗（EGFR-TKI 或化疗）疾病进展后，需确认有T790M+。检测方法可采用：a 组织或细胞标本的ARMS 法（需经国家认证的中心检测）或b 组织或血液标本的NGS 检测法（需经CLIA 或CAP 认证的中心检测）（仅适用于剂量扩展研究）。 6 根据RECIST1.1 实体肿瘤疗效评价标准，患者至少有一处影像学（CT、MRI）可测量或可评估病灶，在基线期可进行准确和可重复性的测量，CT或MRI 扫描病灶长径≥10mm（若病灶为转移淋巴结，则要求短径≥15mm），并且病灶既往未经过放疗和未进行过活检（如果病人只有一个靶病灶并需要活检，可以允许对靶病灶进行活检，并且活检距筛查期肿瘤基线评估检查必须≥2 周，且活检后靶病灶仍符合RECIST1.1 靶病灶定义）。后续评价时需同基线使用同一检测方法。 7 ECOG 体力评分0-1 分。 8 预计生存时间大于12 周。 9 患者在筛选时具备足够的重要脏器功能，包括：na. 首次给药前≤14 天内未使用造血刺激因子的情况下，绝对中性粒细胞计数(ANC)≥1.5x109/L；nb. 首次给药前≤14 天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血小板≥100×109/L；nc. 首次给药前≤14 天内未使用造血刺激因子或输血的情况下，血红蛋白>90g/L；nd. 天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5XULN（ULN=正常值上限）或≤5XULN（肝转移患者）；ne. 总胆红素≤1.5XULN（ULN=正常值上限）或≤3XULN（肝转移患者）；nf. 凝血功能INR≤1.5；ng. 血肌酐≤1.5×ULN (ULN=正常值上限) 并且肌酐清除率（采用Cockcroft and Gault 公式计算）≥50mL/min。 10 育龄期女性必须确认血妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间以及最后一次给药后90 天内采用有效避孕措施。本方案中育龄期女性定义为性成熟女性。1）未经历子宫切除术或双侧卵巢切除术；2）自然停经未连续12个月（癌症治疗后闭经不排除有生育能力）（即，在之前连续的12 个月内的任何时间出现过月经）；如果男性受试者的女性伴侣有生育能力，受试者必须同意从研究治疗首次给药开始至研究治疗末次给药后90 天内采取充分的避孕措施。 11 受试者须在试验前对本研究知情同意，并签署知情同意书。
排除标准	1 在研究治疗首次给药前28 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过任何化疗药物和/或免疫治疗药物；或在研究治疗首次给药前28 天内接受过重大手术（不包含血管通路建立手术）或接受了> 30Gy 的胸部（肺部）放射治疗（但针对骨转移病灶的局部姑息性放疗除外）；或在研究治疗首次给药前14 天内，患者曾在前一治疗方案或临床研究中使用过试验性药物或其他抗癌药物；或停用其他试验性药物或抗癌药物的时间，不到该药的5 个半衰期（例如，厄洛替尼小于8 天，吉非替尼小于10 天，埃克替尼小于2 天，阿法替尼小于8 天）。 2 曾使用过第三代EGFR TKI 类药物（如奥希替尼、Rociletinib(CO-1686)、Olmutinib(HM61713)、ASP8273、EGF816、迈华替尼、艾维替尼等）（仅适用于剂量扩展研究）。 3 在首次给药前1 个月内参加过其他治疗性临床试验。 4 患者正在使用（或者在研究治疗首次给药前1 周内无法停用）CYP3A4 强抑制剂或诱导剂或以抗肿瘤为适应症的中草药及其制剂。 5 筛选时未从既往抗肿瘤治疗引起的不良事件中恢复（恢复至≤1 级）（脱发除外）。 6 开始治疗前5 年内或同时患有其它恶性肿瘤（除了得到根治性治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、乳腺/宫颈原位癌、浅表膀胱癌等原位癌）。 7 任何影响患者吞服药物的情况，以及严重影响试验用药品吸收或药代动力学参数的情况，包括任何种类难以控制的恶心和呕吐，慢性胃肠疾病，患者无法吞咽药品制剂，胃肠道切除或手术史。 8 已知进行过器官移植的患者。 9 符合下列任一心脏标准：男性QTc 间期＞450ms，女性QTc 间期＞470ms（QTc 间期以Fridericia 公式计算）。各种有临床意义的心律、传导、静息ECG 形态异常，例如完全性左束支传导阻滞，III 度传导阻滞，II 度传导阻滞，PR 间期>250ms。可能增加QTc 延长风险或心律失常事件风险的各种因素，例如心力衰竭，低钾血症，先天性长QT 综合征，家族史中直系亲属有长QT 综合征或不到40 岁就不明原因猝死，正在使用任何已知QT 间期延长的药物。 10 既往有下列病史：间质性肺病，药物性间质性肺病，需要类固醇治疗的放射性肺炎，具临床证据的活动性间质性肺病；患有活动性肺结核（TB）的患者，正在接受抗结核治疗或者筛选前1 年内接受过抗结核治疗。 11 肺功能检查：第1 秒用力呼气容积（FEV1）/用力肺活量（FVC） 12 脊髓压迫，或脑膜转移或有症状且未经治疗的脑转移（无症状、病情稳定、研究治疗开始前不需要使用类固醇药物治疗满4 周者除外）。 13 患者有对研究药物活性成分或非活性辅料，化学结构与研究药物类似的药物或同类药物发生超敏反应的病史等）。 14 从最初诊断开始后的任何时候，有确证的EGFR 20 外显子插入突变。 15 受试者正处于急性感染期并需要药物治疗。 16 HBV DNA≥103 拷贝数/mL 或≥200IU/mL。 17 HCV-RNA≥103 拷贝数/mL。 18 受试者艾滋病病毒抗体阳性者。 19 受试者既往有明确的精神障碍史并服用药物进行治疗者。 20 受试者有药物滥用史或吸毒史。 21 妊娠或哺乳期妇女。 22 育龄妇女及有生育能力的男性在签署知情同意书至研究药物末次用药后5个月内不能采取有效的避孕措施者。 23 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者研究者认为参加该研究不能使患者获得最大的利益。 24 研究者判断，患者因任何原因不适合参与本研究。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸哆希替尼片 英文通用名:Doxitinibmesylatetablets 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:40mg 用法用量:一天一次，每次40mg。 用药时程:第一天给药40mg（1片）1次/天，第8天给药40mg（1片）直至疾病进展。 2 中文通用名:甲磺酸哆希替尼片 英文通用名:Doxitinibmesylatetablets 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:一天一次，每次80mg。 用药时程:第一天给药80mg（1片）1次/天，第8天给药80mg（1片）直至疾病进展。 3 中文通用名:甲磺酸哆希替尼片 英文通用名:Doxitinibmesylatetablets 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:80mg 用法用量:一天一次，每次80mg。 用药时程:第一天用药开始直至疾病进展。 4 中文通用名:甲磺酸哆希替尼片 英文通用名:Doxitinibmesylatetablets 商品名称:待定 剂型:片剂 规格:40mg 用法用量:一天一次，每次120mg（3片）。 用药时程:第一天给药120mg（3片）1次/天，第8天给药120mg（1片）直至疾病进展。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安全性和耐受性指标（不良事件、严重不良事件；体格检查、实验室检查、12 导联ECG、生命体征、ECOG 评分、超声心动图）。 待定 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 药代动力学评价n单次给药：达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC 0-t）等；n多次给药：稳态谷浓度（Css-min）、稳态峰浓度（Css-max）等 待定 有效性指标+安全性指标 2 有效性评价n客观缓解率（ORR）：完全缓解率（CR）+部分缓解率（PR），缓解持续时间（DOR）；疾病控制率（DCR）：CR+PR+SD（疾病稳定）；无进展生存期（PFS）。 待定 有效性指标 3 药物代谢谱评价n血浆、尿液中药物原形及代谢产物。 待定 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李峻岭	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13801178891	Email	drlijunling@vip.163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	李峻岭	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-09-30

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；