天津抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液II期临床试验-CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性急性淋巴细胞白血病的II期临床试验

登记号	CTR20202493	试验状态	进行中
申请人联系人	王晗	首次公示信息日期	2020-12-21
申请人名称	合源生物科技（天津）有限公司

登记号	CTR20202493
相关登记号	CTR20192701
药物名称	抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性急性淋巴细胞白血病（ALL）
试验专业题目	CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性急性淋巴细胞白血病的II期临床试验
试验通俗题目	CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性急性淋巴细胞白血病的II期临床试验
试验方案编号	HY001201	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-10-13	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	王晗	联系人座机	010-65960098	联系人手机号
联系人Email	wanghan@juventas.cn	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区建国路77号华贸写字楼3座1105室	联系人邮编	100025

主要目的：评价CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性ALL的3个月内总体缓解率（ORR），其中ORR由独立评审委员会（IRC）评估确定。 次要目的：1. 评价CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性ALL的有效性（3个月内MRD阴性ORR，28天ORR，28天MRD阴性ORR，治疗后的最佳疗效（BOR），持续缓解时间（DOR），无复发生存期（RFS），无事件生存时间（EFS）及总生存期（OS））；2. 评价CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性ALL的安全性、细胞药代动力学（PK）特征、细胞药效动力学（PD）特征、免疫原性。 探索性目的：1. 观察使用CNCT19细胞注射液治疗CD19阳性的复发或难治性ALL受试者的生存质量；2. 探索受试者免疫功能状态的细胞和分子特征与疗效及安全性的相关性；3. 探索白血病的分子分型及其他分子特征与疗效及安全性的相关性；4. 探索CAR-T细胞的细胞和分子特征与疗效及安全性的相关性；5. CNCT19细胞注射液的质量研究探索。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者自愿签署知情同意书； 2 年龄在18周岁~65周岁，性别不限； 3 明确诊断为B细胞急性淋巴细胞白血病，且满足下列任意一种条件者：n复发：经规范治疗，首次缓解后12个月内复发；n难治：na) 诱导治疗6周以上未缓解或两疗程诱导治疗未缓解；nb) 2次或以上CR后复发；nc) 化疗后首次复发，接受过至少1次挽救治疗后未缓解；nd) 自体或异基因造血干细胞移植后复发； 4 筛选前3个月内，骨髓或外周血检测可见表达CD19的白血病细胞； 5 Ph+ALL患者，至少接受过2种酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物（包括至少1种2代TKI药物）治疗失败，或者不耐受TKI类药物治疗的患者；如果患者伴T315I突变，则不需接受TKI挽救治疗； 6 筛选期骨髓原始、幼稚淋巴细胞比例≥5%； 7 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态评分0~1分； 8 具有合适的器官功能，需符合以下标准：n天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤3倍正常值上限（ULN）；n丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3倍ULN；n总血清胆红素≤2倍ULN，除非合并有Gilbert综合征；总血清胆红素≤3.0倍ULN且直接胆红素≤1.5倍ULN的Gilbert综合征患者可以纳入；n血清肌酐≤1.5倍ULN，或者肌酐清除率≥60 mL/min（Cockcroft and Gault公式）；n具备最低水平的肺储备：定义为≤1级呼吸困难且在非吸氧状态的血氧饱和度> 91%；n国际标准化比率（INR）≤1.5倍ULN，且活化部分凝血酶原时间（APTT）≤1.5倍ULN； 9 具备单个核细胞采集的血管条件； 10 育龄期妇女在CNCT19单采前和细胞输注前3天内的血/尿妊娠试验为阴性，任何有生育能力的男性和女性患者必须同意在整个研究过程中以及研究治疗给药后至少2年内使用有效的避孕方法。根据研究者的判断，患者有生育能力是指：他/她生物学上有能力有孩子以及有正常的性生活。没有生育能力的女性患者（即，满足至少1条以下标准）：n已行子宫切除术或双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎，或经医学确认卵巢衰竭，或医学确认为绝经后（至少连续12个月停经）。
排除标准	1 活动期中枢神经系统（CNS）白血病（有CNS疾病症状的患者必须进行腰穿以排除CNS白血病）患者； 2 孤立的髓外复发者； 3 细胞回输前2周内接受化疗的患者，但以下情况例外：n方案规定的预处理化疗；nTKI和羟基脲需在细胞回输前72小时停用；n6-巯嘌呤、6-巯鸟嘌呤、甲氨蝶呤（ 4 细胞回输前接受放疗：n非CNS部位放疗结束未超过2周者；nCNS部位放疗结束未超过8周者； 5 在细胞回输前停用全身性治疗用激素未超过72小时者；但允许使用生理替代量的激素（如强的松＜10mg/d或当量）； 6 筛选前研究者估算既往接受蒽环类/蒽醌类药物治疗超过指南推荐的最大累积剂量者，具体剂量如下：n阿霉素：550mg/m2（放射治疗或合并用药，＜350~400 mg/m2）；n表阿霉素：900~1000 mg/m2（用过阿霉素，＜800 mg/m2）；n吡喃阿霉素：950 mg/m2；n柔红霉素：550 mg/m2；n去甲氧柔红霉素：290 mg/m2；n阿克拉霉素：2000 mg/m2（用过阿霉素，＜800 mg/m2）；n米托蒽醌：160 mg/m2（用过阿霉素，＜120 mg/m2）； 7 筛选前使用过CAR-T细胞治疗者； 8 筛选前4周内存在急性移植物抗宿主病（GVHD）或中重度慢性GVHD者；回输前4周内接受过GVHD系统性药物治疗者； 9 已知患有系统性血管炎（如：Wegener肉芽肿、结节性多动脉炎等）、系统性红斑狼疮、活动性或未经控制的自身免疫性疾病（如：Crohns病、类风湿关节炎、自身免疫性溶血性贫血等）、原发性或者继发性免疫缺陷（如：人类免疫缺陷病毒感染或者严重感染性疾病）的患者； 10 符合以下任何一种情况者：n乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性； n乙肝e抗体（HBe-Ab）和/或乙肝核心抗体（HBc-Ab）阳性，且HBV-DNA拷贝数大于可测量下限；n丙肝抗体（HCV-Ab）阳性；n抗梅毒螺旋体抗体（TP-Ab）阳性；n人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检测阳性；nEBV-DNA、CMV-DNA拷贝数大于可测量下限； 11 筛选前五年内曾有或现患有其他恶性肿瘤者；肿瘤根治性治疗后随访已超过五年，经研究者判断该肿瘤复发风险低者除外； 12 患者心脏符合以下任何一种情况：n左心室射血分数（LVEF）≤45%（ECHO）；n纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；n需要治疗的严重心律失常或心电图上可见的具有临床意义的传导异常，包括QTc间期≥480ms（QTcB=QT/RR1/2）；n经规范治疗仍未得到控制的高血压（收缩压≥140 mmHg和/或舒张压≥90 mmHg）或肺动脉高压；n不稳定型心绞痛；n细胞回输前6个月内有过心肌梗死或搭桥、支架手术；n有临床意义的瓣膜病；n其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病； 13 筛选时有临床意义的胸腔积液者； 14 有癫痫病史、脑血管缺血/出血病史、小脑疾病或其他活动性中枢神经系统疾病者； 15 筛选前6个月内有深静脉血栓或肺栓塞史者； 16 已知对试验中所用制剂成分有超敏反应史者； 17 筛选前6周内接种过活疫苗； 18 筛选时存在活动性感染者； 19 预期寿命小于3个月者； 20 筛选前参与过其他干预性临床研究，接受过活性试验药物治疗，包括：未上市新药末次使用时间距细胞回输不足3个月，或已上市药品末次使用时间距细胞回输不足5个半衰期者；或在整个研究期间有意参与另一项临床试验或接受方案规定之外的抗肿瘤治疗者； 21 研究者认为不适合参加本临床试验的其他情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内，若有1袋以上，每袋之间可连续输注。靶剂量为0.5×10^8CAR阳性T细胞，剂量范围：0.25~0.5×10^8(±20%，即0.2~0.6×10^8)CAR阳性T细胞。 用药时程:单次给药 2 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内。剂量：0.51×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药 3 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内。剂量：0.48×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药 4 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内。剂量：0.5×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药 5 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内，若有1袋以上，每袋之间可连续输注。剂量：0.5×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药 6 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内，若有1袋以上，每袋之间可连续输注。剂量：0.5×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药 7 中文通用名:抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液 英文通用名:CD19ChimericAntigenReceptorTCell 商品名称:NA 剂型:细胞注射液（冻存） 规格:单剂量至多1×10^8个CAR阳性T细胞。根据临床研究方案规定的剂量进行产品灌装，每袋约20ml，可根据需要，分多袋回输。 用法用量:根据《抗CD19嵌合抗原受体T细胞注射液使用手册》复苏，复苏后30分钟内完成回输。单次输注，通过输血器经静脉输入体内，若有1袋以上，每袋之间可连续输注。剂量：0.5×10^8CAR阳性T细胞 用药时程:单次给药

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由IRC评估的3个月内ORR（CR+CRi），研究者评估结果将进行敏感性分析。 输注后3个月内 有效性指标 2 不良事件、实验室检查（血常规+人工分类、血生化+电解质、凝血功能、尿常规、免疫球蛋白定量、铁蛋白、CRP、复制型慢病毒等）、12导联ECG、体格检查、生命体征及ICE评分等。 输注后2年内 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由IRC和研究者评估的3个月内MRD阴性ORR 输注后3个月内 有效性指标 2 由IRC和研究者评估的28天ORR 输注后28天内 有效性指标 3 由IRC和研究者评估的28天MRD阴性ORR 输注后28天内 有效性指标 4 由IRC和研究者评估的RFS 输注后2年内 有效性指标 5 由IRC和研究者评估的EFS 输注后2年内 有效性指标 6 由IRC和研究者评估的DOR 输注后2年内 有效性指标 7 由IRC和研究者评估的BOR 输注后2年内 有效性指标 8 OS 输注后2年内 有效性指标 9 PK 输注后2年内 有效性指标 10 细胞药效动力学 输注后28天内 有效性指标+安全性指标 11 免疫原性指标 输注后2年内 安全性指标 12 探索性指标 输注后2年内 有效性指标+安全性指标

1	姓名	王建祥	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	022-23909067	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）	王建祥	中国	天津市	天津市
2	北京博仁医院有限公司	童春荣	中国	北京市	北京市
3	同济大学附属同济医院	梁爱斌	中国	上海市	上海市
4	徐州医科大学附属医院	徐开林	中国	江苏省	徐州市
5	河南省肿瘤医院	魏旭东	中国	河南省	郑州市
6	浙江大学附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
7	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川省	成都市
8	陆军军医大学第二附属医院 （原新桥医院）	张诚	中国	重庆市	重庆市
9	北京陆道培医院	江岷	中国	北京市	北京市
10	南方医科大学南方医院	周红升	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	修改后同意	2020-12-03
2	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2020-12-04
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2021-03-12

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 6 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2020-12-24；
第一例受试者入组日期	国内：2021-01-14；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；