北京YIV-906胶囊II期临床试验-YIV-906或安慰剂联合索拉非尼治疗乙肝病毒感染相关晚期肝细胞肝癌患者随机双盲对照II期临床研究

登记号	CTR20202692	试验状态	进行中
申请人联系人	骆宏鹏	首次公示信息日期	2021-01-04
申请人名称	医起医疗科技有限公司/ 方泰达生物医药/ 医起（广西）医药科技有限公司

登记号	CTR20202692
相关登记号	暂无
药物名称	YIV-906胶囊
药物类型	中药/天然药物
临床申请受理号	JXZL2000001
适应症	HBV感染相关晚期肝细胞肝癌
试验专业题目	YIV-906或安慰剂联合索拉非尼 (Nexavar®)治疗HBV感染相关晚期肝细胞肝癌患者随机双盲对照II期临床研究
试验通俗题目	YIV-906或安慰剂联合索拉非尼治疗乙肝病毒感染相关晚期肝细胞肝癌患者随机双盲对照II期临床研究
试验方案编号	YIV-906-2018L1	方案最新版本号	修正版 3.0
版本日期:	2020-07-01	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	骆宏鹏	联系人座机	021-51322366	联系人手机号	13815966505
联系人Email	Hongpeng.Luo@yiviva.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区张江高科技园区蔡伦路1200号 上海中医药大学浦东校区国际合作交流中心108室	联系人邮编	201203

主要目标：临床试验每组的无进展生存期(PFS) 次要目标：临床试验每组的至肿瘤进展时间(TTP)；临床试验每组的客观缓解率 (ORR)； 临床试验每组的疾病控制率 (DCR)；临床试验每组的总生存期(OS)；根据不良事件的发生率和严重程度评估YIV-906联合索拉非尼组合的安全性和耐受性；临床试验每组中的生活质量 (QoL) 变化；确定YIV-906对于索拉非尼药代动力学（PK）的影响。 探索性目标：为了研究YIV-906联合索拉非尼在患者中的生物学效应，为肝癌的早期检测和精确治疗以及预后分析奠定基础，本研究将对一系列生物标志物进行分析，其中包括：AFP、AST、ALT、细胞因子、趋化因子、HBV血清学标志物、HBV病毒载量、循环肿瘤DNA以及血清代谢组学；分析上述可溶性生物标志物结果与临床治疗终点的相关性；分析可溶性生物标志物之间的相关性；比较两组患者体内的肠道和口腔有益和致病菌群组成，包括治疗前和治疗后的对比。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18岁有能力口服药物的男性或女性 2 根据美国肝病研究协会 (AASLD) 指南 (Heimbach et al. 2018)或组织病理学，被诊断为晚期不可切除的肝细胞癌患者 3 预期寿命不少于3个月 4 存在慢性乙型肝炎 【HBsAg(+)且IgM抗-HBc(-),】 5 未接受过系统抗肿瘤治疗 6 患者至少有一个肿瘤病灶符合如下两个标准：n1）患者所患疾病可根据RECIST 1.1，即至少一个可测量的病灶；n2）患有肝脏功能限制性疾病，且局部治疗（包括手术或局部区域疗法）失败或无适用局部治疗的晚期不可切除肝细胞肝癌患者；或患有肝外转移病灶 7 美国东部肿瘤协作组（ECOG）状态≤1的患者 8 目前临床肝硬化Child-Pugh A级，Child-Pugh评级必须根据临床筛查阶段的临床发现资料和实验室检查结果来确定。 9 对于HBV-DNA和/或HBsAg阳性的患者，在纳入研究前须使用至少1 – 2周抗病毒药物（根据标准治疗方案），进行预防性治疗，且愿意在参与研究期间持续治疗 10 患者器官功能正常，且符合下列实实验室参数：n1）绝对嗜中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1.5 x 10的9次方/Ln2）血小板数 ≥ 60000 x 10的6次方/Ln3）血红蛋白浓度 (Hgb) ≥ 9 g/dLn4）血清丙氨酸氨基转移酶浓度 (ALT) ≤ 5 x ULN 11 随机分组前七天，患者需符合以下实验室检查参数以证明其肾脏功能正常：n1）血清肌酐浓度≤ 1.5 x ULN或预测肌酐清除率 ≥ 40mL/min (使用Cockcroft-Gault等式：（140-年纪）x 体重（kg）/（血清肌酐 x 72[mg/dL] -男性（女性患者乘以系数0.85）），并且n2）尿蛋白/肌酸比（UPCR）≤1 mg / mg（≤113.1mg / mmol）或24小时尿蛋白 12 能够理解并愿意签署书面知情同书，并能够遵从随访计划者
排除标准	1 曾有或现有丙肝病毒（HCV）感染的患者。 2 接受过全身系统化疗、免疫治疗或分子靶向治疗的患者。 3 在研究开始前4周内，接受过任何局部抗癌治疗的患者。 4 在第一疗程开始前4周内有过活动性出血(包括胃肠道出血、肝性脑病变和腹水)。 5 对YIV-906中的已知成份有过敏史者。 6 确诊人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清检测阳性者。 7 确诊有中枢神经系统转移，包括脑转移和脑膜癌转移患者。 8 肝胆管癌、纤维板层肝细胞癌和混合性肝细胞癌患者。 9 在过去的5年内，有未治愈的恶性肿瘤患者(已治愈的皮肤黑色素原位瘤、基底层或鳞状细胞皮肤癌或子宫颈原位癌除外)。 10 患者具有任何严重和/或无法控制的疾病或行为，包括但不限于：n1）不稳定心绞痛，有症状的、充血性心力衰竭， 第一个疗程前6个月内发生过心肌梗死，不能有效控制的严重心律失常，以及不能有效控制的高血压。n2)第一个疗程前6个月内发生过短暂性脑缺血发作(TIA)、脑血管意外(CVA)和症状性周围性血管疾病(PVD) 。n3）先天性QT间期延长综合征。n4）酗酒。n5）患有急性和慢性、活跃的传染性疾病（慢性乙肝病毒感染除外），以及研究者认为这项研究疗法会影响患者其他非恶性疾病的控制。n6）患有胃肠道功能障碍或影响药物吸收的胃肠道疾病(如溃疡性疾病、不能有效控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合症)。n7）接受过器官移植。 11 长期接受皮质类固醇治疗(除了间歇性局部或局部注射醛固酮)或接受其他免疫抑制剂治疗患者。 12 第一疗程治疗开始前接受过任何输血、白蛋白输注、促红细胞生成素（EPO）、粒细胞集落刺激因子（G-CSF）、TPO或其他医学支持性治疗的患者。 13 在第一疗程开始前7天内，接受过对CYP3A有强烈诱导作用药物治疗的患者。 14 在研究开始之前2周内接受过大型手术，或者手术后还没有恢复健康的患者。 15 在第一个疗程开始之前的4周内，接受过其他研发新药或新疗法治疗的患者。 16 怀孕或哺乳期妇女。 17 不愿意使用有效避孕措施的育龄期的男女。 18 不愿或无法按照协议要求进行试验或不愿给予知情同意者。 19 现患有或有自身免疫性疾病、无法控制的精神性疾病和药物滥用病史者。 20 患有未经治疗的遗传性或获得性血栓性或出血性疾病。 21 患有肠阻塞、炎症性肠病（或有该病史）、广泛肠切除史者。 22 使用治疗剂量华法林或类似抗凝药物者。 23 用非类固醇类抗炎药物或其他抗血小板药物进行治疗者。（阿司匹林剂量小于100毫克/天除外）。 24 患者评估时估计的或计算的肌酐清除率基线小于40毫升/分钟者。 25 现服用苯妥英(大仑丁/ 狄兰汀) 的患者。 26 开始研究药物治疗前14天内服用过中药包括营养增补品的患者。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:YIV-906 英文通用名:YIV-906 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:所有患者将接受口服索拉非尼治疗，以及随机分配接受安慰剂或YIV-906。随机分配接受YIV-906的患者会在每周的第1-4天,在饭前一个小时或饭后两个小时口服YIV-906胶囊，每天两次，每次600mg，每周连服4天，停药3天。YIV-906应与索拉非尼一同服用。 用药时程:4周为一个疗程，直至受试者疾病进展或因AE或异常实验值等原因终止研究。因为AE或异常实验值中断或终止YIV-906+索拉非尼或安慰剂+索拉非尼药物的患者必须每周随访1次，并至少连续4周；随后每隔4周进行1次随访，直到主治医生判断不良反应得到解决或症状稳定。 2 中文通用名:甲苯磺酸索拉非尼片 英文通用名:SorafenibtosylateTablets 商品名称:多吉美/Nexavar 剂型:薄膜衣片 规格:200mg 用法用量:饭前一个小时或饭后两个小时服用索拉非尼，剂量为400mg，每天两次，每天连续服用。YIV-906应与索拉非尼一同服用。 用药时程:连续服用，4周为一个疗程，直至受试者疾病进展或因AE或异常实验值等原因终止研究。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:Placebo 商品名称:NA 剂型:胶囊 规格:200mg 用法用量:所有患者将接受口服索拉非尼治疗，以及随机分配接受安慰剂或YIV-906。随机分配接受安慰剂组的患者会在每周的第1-4天,在饭前一个小时或饭后两个小时口服安慰剂胶囊，每天两次，每次3颗，每周连服4天，停药3天。安慰剂应与索拉非尼一同服用。 用药时程:4周为一个疗程，直至受试者疾病进展或因AE或异常实验值等原因终止研究。因为AE或异常实验值中断或终止YIV-906+索拉非尼或安慰剂+索拉非尼药物的患者必须每周随访1次，并至少连续4周；随后每隔4周进行1次随访，直到主治医生判断不良反应得到解决或症状稳定。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定YIV-906 对无进展生存期(PFS)的影响（以mRECIST和RECIST 1.1评估） 每两个疗程结束后以及治疗结束（EOT）后的7天内也需进行相应评估。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定 YIV-906 对总生存期(OS) 的影响。OS定义为从随机分配的日期开始至患者因任何原因而死亡之间的时间。OS的删失时间为最后一次患者记录为存活的日期。 治疗期每28天一次；因为AE 或异常实验值中断治疗的患者必须每周随访1 次，并至少连续4 周；随后每隔4 周进行1次随访，直到主治医生判断不良反应得到解决或症状稳定，随访形式由主治医师酌情决定。 有效性指标 2 确定 YIV-906 对总缓解率(ORR) 的影响。根据修订后实体瘤反应评价标准, 临床反应分为部分缓解或完全缓解。将采用逻辑回归模型进行分析。 每两个疗程结束后以及治疗结束（EOT）后的7天内也需进行相应评估。 有效性指标 3 确定 YIV-906 对疾病控制率 (DCR) 的影响。根据修订后实体瘤反应评价标准, 临床反应分为部分缓解或全部缓解。将采用逻辑回归模型分析。 每两个疗程结束后以及治疗结束（EOT）后的7天内也需进行相应评估。 有效性指标 4 确定YIV-906 对 至肿瘤进展时期(TTP) 的影响。分析方法类似于PFS 分析方法。 每两个疗程结束后以及治疗结束（EOT）后的7天内也需进行相应评估。 有效性指标 5 评估YIV-906对索拉非尼治疗相关生活质量的影响。将通过线性回归分析来分析由EORTC QLQ-C30和QLQ-HCC18所得分数。模型将包括与索拉非尼和合并症相关的因素（方案第11.2节）。 治疗期间每个周期使用生活质量问卷EORTC QLQ-C30和QLQ-HCC18进行一次评估 有效性指标+安全性指标 6 评估不良反应 (按常见的不良反应术语标准 (CTCAE) 第5 版)、严重不良事件、终止率、剂量调整率和联合用药的耐受性。 从签署ICF开始，持续到给药后 28 天 安全性指标 7 肿瘤疗效反应，体现于最佳总体疗效反应。 每两个疗程结束后以及治疗结束（EOT）后的7天内也需进行相应评估。 有效性指标 8 在服用YIV-906+索拉非尼之前（C0）以及联合服用YIV-906+索拉非尼之后的1小时（C1h）、2小时（C2h）、4小时（C4h）和12（C12h）小时后测量索拉非尼浓度。 在服用YIV-906+索拉非尼之前（C0）以及联合服用YIV-906+索拉非尼之后的1小时（C1h）、2小时（C2h）、4小时（C4h）和12（C12h）小时后 有效性指标 9 细胞因子/趋化因子、血管生成、细胞凋亡和生长因子等可溶性生物标志物、代谢组学分析和循环肿瘤 DNA 中的变化。 在基线筛查和之后每个疗程的第一天采取 有效性指标+安全性指标 10 在肝癌变过程中 激活mTOR和酪氨酸激酶途径方面发挥重要作用的细胞因子/趋化因子和免疫组织化学标志物水平的变化。 在基线筛查和之后每个疗程的第一天采取 有效性指标+安全性指标 11 比较两组患者体内的肠道和口腔有益和致病菌群组成，包括治疗前和治疗后的对比。 治疗期每次访视（本指标为选择性研究） 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13701251865	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	首都医科大学附属北京佑安医院	李秀惠	中国	北京市	北京市
3	中日友好医院	贾立群	中国	北京市	北京市
4	广东省中医院	龙顺钦	中国	广东省	广州市
5	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
6	上海中医药大学附属曙光医院	刘成海	中国	上海市	上海市
7	佛山市中医院	蒋开平	中国	广东省	佛山市
8	广西医科大学第一附属医院	胡晓桦	中国	广西壮族自治区	南宁市
9	中山大学附属第一医院	杨建勇	中国	广东省	广州市
10	上海中医药大学附属龙华医院	朱莹杰	中国	上海市	上海市
11	深圳市人民医院	许瑞莲	中国	广东省	深圳市
12	中国人民解放军海军军医大学第三附属医院（东方肝胆外科医院）	王葵	中国	上海市	上海市
13	玛丽医院	袁孟峰	中国香港	香港	香港
14	国立成功大学医学院附设医院	颜家瑞	中国台湾	台湾	台南
15	卫生福利部双和医院	赵祖怡	中国台湾	台湾	新北
16	台北荣民总医院	赵毅	中国台湾	台湾	台北
17	台北医学大学附设医院	曾慧恩	中国台湾	台湾	台北
18	台北市立万芳医院癌症中心	彭汪嘉康	中国台湾	台湾	台北
19	纪念斯隆·凯特琳癌症中心 Memorial Sloan Kettering Cancer Center	James Harding	美国	纽约州	纽约
20	潘启安胃肠肝胆诊疗中心 New Discovery LLC	Calvin Pan	美国	纽约州	纽约
21	诺斯韦尔健康蒙特癌症中心 Northwell Health Monter Cancer Center	Wasif Saif	美国	马萨诸塞州	波士顿
22	克利夫兰大学医院赛特曼癌症中心 University Hospitals Cleveland Medical Center	Richard Lee	美国	俄亥俄州	克利夫兰市
23	中国医药大学附设医院	郑隆宾	中国台湾	台湾	台中

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2020-08-21

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 92 ； 国际: 125 ；
已入组人数	国内: 3 ； 国际: 10 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-04-15；     国际：2020-02-17；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-21；     国际：2020-03-02；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；