北京HZ-A-018胶囊II期临床试验-评价HZ-A-018在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性研究

登记号	CTR20210181	试验状态	进行中
申请人联系人	胡苗	首次公示信息日期	2021-02-01
申请人名称	杭州和正医药有限公司/ 杭州禹正医药科技有限责任公司

登记号	CTR20210181
相关登记号	暂无
药物名称	HZ-A-018胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	原发或继发中枢神经系统淋巴瘤
试验专业题目	一项评价HZ-A-018治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性的I/II期研究
试验通俗题目	评价HZ-A-018在原发或继发中枢神经系统淋巴瘤的安全性和有效性研究
试验方案编号	HZ-A-018-102	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2020-11-19	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	胡苗	联系人座机	0571-86933001	联系人手机号
联系人Email	hum@hzpharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-钱塘新区和享科技中心16幢8楼	联系人邮编	310018

主要目的：1）评估HZ-A-018在复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤中的安全性及耐受性；2）评估HZ-A-018的最大耐受剂量（MTD）及II期临床推荐剂量（RP2D）；3）评估HZ-A-018治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的抗肿瘤活性（ORR）。次要目的：1）HZ-A-018治疗复发或难治性的原发或继发中枢神经系统淋巴瘤患者的其他有效性评估如CR率、DOR、DCR、PFS、OS；2）评价HZ-A-018的外周血和脑脊液药代动力学特征。探索性目的：评价特定肿瘤标志物与疗效之间的关系。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄≥18周岁，性别不限。 2 患者本人或法定监护人自愿签署知情同意书。 3 KPS 评分≥60分。 4 经研究者判断，预期生存期超过3个月。 5 经病理学确诊的B细胞来源的原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL），或既往原发病灶确诊为B细胞来源的继发性CNS淋巴瘤（SCNSL）。 6 具有可测量病灶，颅脑增强MRI显示疾病进展的实质性病灶（>10*10 mm）；只有脑膜病变者，需脑脊液（CSF）的细胞学检查证实淋巴瘤细胞和/或影像学发现和CSF检查相符合。上述检查应在入组前14天内完成。 7 复发或难治性PCNSL或SCNSL：单药组，必须至少接受过一次针对CNS病灶的含HD-MTX系统性治疗，不限制复发次数；HD-MTX联用组，必须至少接受过一次针对CNS的系统性治疗，不限制复发次数（如接受过HD-MTX系统性治疗，则需治疗后曾经评估为有效，且经研究者评估可再次使用HD-MTX治疗者）。 8 任何与既往治疗相关的非血液学毒性应恢复至1级或正常（根据NCI CTCAE版本5.0，脱发除外）。 9 骨髓和器官功能符合以下标准（筛查前14天内未输血、未使用G-CSF、未使用药物纠正）：na)t骨髓功能：HZ-A-018单药组（Ia期和II期）：中性粒细胞绝对值≥0.75×109/L（如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L），血小板≥50×109/L，血红蛋白≥80 g/L；HZ-A-018和HD-MTX联用组（Ib期）：中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，血红蛋白≥80 g/L； nb)t肝功能：血清总胆红素≤1.5×ULN（≤3.0×ULN，如有肝转移）；谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤2.5×ULN（≤5.0×ULN，如有肝转移）；nc)t凝血功能：国际标准化比率（INR）和活化部分凝血酶时间≤1.5×ULN；nd)t肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或估计肌酐清除率≥60 mL/min（男性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/72×血肌酐浓度（mg/dl）；女性：Cr（ml/min）=（140-年龄）×体重（kg）/85×血肌酐浓度（mg/dl））。 10 育龄期女性和有生育能力男性受试者，在研究期间以及中断治疗后的3个月内与其伴侣没有生育计划，在整个研究过程中和中断治疗3个月内必须采取下列措施之一有效避孕：禁欲、物理避孕（如结扎、安全套等）、激素避孕药物使用至少在入组第一次用药前3个月开始使用。男性受试者从开始治疗至停止治疗后3个月内禁止捐精。 11 能够接受多次MRI/CT以及腰椎穿刺检查。 12 吞咽口服胶囊无困难。 13 依从性好，愿意遵守访视时间安排、给药计划、实验室检查以及其它试验步骤。
排除标准	1 PCNSL眼内受累者。 2 SCNSL患者CNS外病灶需要系统治疗。 3 在首次给药前4周内使用化疗、放疗、免疫治疗或抗体类药物的抗肿瘤治疗（注：亚硝基脲类为6周内），2周内使用过小分子靶向药物或具有抗肿瘤适应症的中草药治疗，10周内使用过单克隆抗体偶联药物治疗。 4 首次给药前4周内参加另一项临床试验且应用研究药物。 5 每日需要使用>5mg地塞米松或等效药物控制CNS病情，或用药前14天内持续使用全身性肾上腺皮质激素用以控制非CNS疾病。 6 同时患有其他肿瘤并需要积极治疗。 7 既往接受过BTK抑制剂（如伊布替尼）或PI3K抑制剂或Syk抑制剂治疗。 8 首次给药前4周内有活动性出血或研究期间需接受华法林或维生素K拮抗剂等抗凝治疗，或研究者认为存在出血倾向（如有出血危险的食道静脉曲张、有局部活动性溃疡病灶）或凝血障碍。 9 首次给药前2周内或研究期间需要使用中效或强效CYP3A4/5抑制剂或诱导剂治疗的。 10 有无法控制或重要的心血管疾病，包括（但不限于）：na)t首次给药前6个月内发生以下任何情况：充血性心力衰竭（NYHA III或IV级）、心肌梗塞、不稳定型心绞痛，或者在筛选时存在需要治疗的心律失常，左室射血分数（LVEF） 11 未经控制的感染或需要静脉注射抗菌药治疗的感染。 12 患有活动性乙型或丙型肝炎感染（乙肝：急性乙肝、未曾治疗的慢性乙肝病毒感染、HBV-DNA≥各中心检测限的慢性乙肝携带者；丙肝：HCV RNA阳性）或患有梅毒。n备注：非活动性 HBV 表面抗原（HBsAg）携带者，活动性 HBV 感染且持久抗 HBV 抑制（HBV DNA 13 患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 14 首次服用试验药物前1周内进行过活检或6周内进行过外科手术（但以诊断为目的的检查不认为是外科手术），插入血管通路装置将豁免于此排除标准之外。 15 临床上明显的胃肠道异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收（如处于活跃状态的胃肠道炎症、慢性腹泻、肠梗阻等），或全胃切除或胃束带手术。 16 曾接受过器官移植或异体干细胞移植。 17 适合且准备进行自体干细胞移植。 18 对于女性受试者，目前处于妊娠或哺乳期。 19 首次给药前6个月内发生脑卒中、颅内出血病史，手术后遗症的颅内出血除外。 20 既往或目前有肺纤维化、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎等，经研究者判断不适合参加研究者。 21 存在浮肿、胸水、腹水、心包积液（适用于联合HD-MTX治疗组，单药治疗组由研究者评估后判断是否可以入组）。 22 研究者认为由于其现有的肾病、神经/精神疾病、肝病或内分泌疾病而影响参与试验的受试者，或经研究者判断，存在其他不合适参加该研究者。 23 对甲氨蝶呤过敏（仅适用于Ib期HZ-A-018和HD-MTX联用组）。 24 酗酒或药物滥用。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HZ-A-018胶囊 英文通用名:HZ-A-018Capusles 商品名称:HZ-A-018胶囊 剂型:胶囊 规格:75mg 用法用量:口服HZ-A-018胶囊直至疾病进展或不可耐受或死亡或撤销知情或研究者判断受试者不再受益 用药时程:连续给药
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在整个研究过程中，通过体格检查、生命体征、体能评分、心电图、实验室检查和不良事件严重程度来评估HZ-A-018的安全性和耐受性 整个研究期间 安全性指标 2 最大耐受剂量（MTD）及II期临床推荐剂量（RP2D） 整个研究期间 有效性指标+安全性指标 3 客观缓解率（ORR，CR+CRu+PR） 整个研究期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 完全缓解（CR，CR+CRu）率 整个研究期间 有效性指标 2 缓解持续时间（DOR） 整个研究期间 有效性指标 3 疾病控制率（DCR，CR+CRu+PR+SD） 整个研究期间 有效性指标 4 无进展生存期（PFS） 整个研究期间 有效性指标 5 总生存期（OS） 整个研究期间 有效性指标 6 外周血药代动力学指标：稳态峰浓度、稳态血药浓度-时间曲线下面积 第三周期 有效性指标 7 脑脊液药代动力学指标：脑脊液中药物的浓度 第三周期 有效性指标

1	姓名	李文斌	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-59978585	Email	neure55@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市丰台区南四环西路119号
	邮编	100070	单位名称	首都医科大学附属北京天坛医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京天坛医院	李文斌	中国	北京市	北京市
2	北京协和医院	马文斌	中国	北京市	北京市
3	浙江大学医学院附属第二医院	钱文斌	中国	浙江省	杭州市
4	浙江省肿瘤医院	杨海燕	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京天坛医院伦理委员会	同意	2021-01-25

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 48 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；