广州TGRX-326片I期临床试验-TGRX-326治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的I期临床试验

登记号	CTR20210263	试验状态	进行中
申请人联系人	吕颖坤	首次公示信息日期	2021-02-19
申请人名称	深圳市塔吉瑞生物医药有限公司

登记号	CTR20210263
相关登记号	暂无
药物名称	TGRX-326片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	ALK或ROS1阳性非小细胞肺癌
试验专业题目	一项评价TGRX-326治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性、药代动力学及初步有效性的剂量递增及扩展的I期临床试验
试验通俗题目	TGRX-326治疗ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌患者的I期临床试验
试验方案编号	TGRX-326-1001	方案最新版本号	V3.2
版本日期:	2021-12-07	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	吕颖坤	联系人座机	0755-86934300	联系人手机号
联系人Email	yingkun.lv@tjrbiosciences.com	联系人邮政地址	广东省-深圳市-南山区粤海街道科苑路15号科兴科学园A1栋301	联系人邮编	518057

主要目的： 评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的安全性及耐受性，并确定最大耐受剂量（MTD）以及II期推荐给药剂量（RP2D）。 次要目的: 1)评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的药代动力学（PK）特征； 2)评价TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的初步疗效。 探索性目的： 探索TGRX-326在ALK阳性或ROS1阳性晚期NSCLC患者中的血脑屏障透过率。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 同意遵循试验治疗方案和访视计划，自愿入组，并书面签署知情同意书； 2 在签署知情同意书当天年龄≥18周岁，性别不限； 3 三级甲等医院或中心实验室经过组织病理学或细胞学检查证实的ALK阳性或ROS1阳性的以下晚期NSCLC患者（略） 4 受试者能够提供存档组织样本和/或筛选期内获取的新鲜肿瘤组织样本，用于生物标n志物的检测；或有既往三甲医院生物标志物历史检查结果者可豁免该检查；或有既n往高通量测序（NGS）结果；如果受试者无法提供肿瘤组织样本（例如，因为既往n诊断性测试而用尽、重新穿刺有较高临床风险等），须经医学监查人员同意后，患者n才可参加本研究；如可获得新鲜组织样本或具有既往组织样本，仍需送至第三方中n心试验室进行复测，测试结果不影响前期豁免； 5 如果满足以下条件，允许中枢神经系统转移： a. 无症状：目前不需要皮质类固醇治疗或剂量稳定或剂量减少≤10 mg QD泼尼松或等效药物；或 b. 过去诊断，已经完成治疗，首次给药前放射治疗或手术的急性影响完全恢复，针对这些转移的皮质类固醇治疗至少已经停止4周，且神经系统稳定； 6 首次试验药物给药前，既往接受靶向治疗（特指 ALK 或 ROS1 抑制剂）的患者必须n停药≥ 5 个半衰期； 7 根据RECIST 1.1版标准，至少有一个可测量（非淋巴结最长径≥ 10 mm，淋巴结最短径≥ 15 mm）的靶病灶，既往经放疗的病灶不能作为靶病灶，除非该病灶明显进展； 8 ECOG体能状态（PS），剂量递增及剂量扩展阶段：评分0~1分；适应症扩展阶段：评分0~2分； 9 已从既往外科手术和既往癌症治疗相关的任何AE中恢复（至≤ 1级），以下情况除外：a. 脱发；b. 色素沉着；c. 放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复；d. 铂类引起的2级及以下神经毒性；e. 血红蛋白在90~100 g/L（包含边界值）； 10 足够的骨髓、肝、肾、凝血及胰腺功能（参考各临床试验中心正常值上限）：n骨髓（筛选检查前2周内未输血或使用辅助白细胞、血小板增加药物）：n中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5×109/L；n血小板 ≥ 100×109/L；n血红蛋白 ≥ 90 g/L；n肝功能：n血清总胆红素 ≤ 1.5倍正常值上限（ULN）；n无肝转移时，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）或碱性磷酸酶（ALP）≤ 2.5倍ULN；有肝转移时ALT、AST或ALP ≤ 5倍ULN；n肾功能：血清肌酐 ≤ 1.5倍ULN；n凝血功能：国际标准化比率（INR） ≤ 1.5×ULN，活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；n胰腺功能：n血清总淀粉酶 ≤ 1.5倍ULN；n血清脂肪酶 ≤ 1.5倍ULN； 11 预期生存期≥3个月； 12 具有生育能力的男性和育龄期女性愿意从签署知情同意书开始至试验药物末次给药后6个月内采取有效避孕措施；育龄期女性包括绝经前女性和绝经后2年内的女性。育龄期女性在首次试验药物给药前 ≤ 7天内的妊娠检测结果必须为阴性。
排除标准	1 既往接受过除 TGRX-326 外其他三代 ALK 抑制剂或二代 ROS1 抑制剂的受试者； 2 已知对TGRX-326的任一活性成分或辅料过敏者，或有明确的蛋白类药物过敏史、特异性变态反应病史（哮喘、风湿、湿疹性皮炎）、曾发生过其它严重的过敏反应且经研究者判断不适合接受TGRX-326治疗者； 3 除肺癌外，患有另一种恶性肿瘤者，接受治愈性治疗且5年内无复发的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌等的恶性肿瘤除外； 4 受试者在首次给药前4周内接受大手术。小手术操作（例如输液管植入）不是排除标准，但需要有足够的时间达到伤口充分愈合； 5 脊髓压迫，除非受试者通过治疗达到良好的疼痛控制，且首次给药前4周内神经系统功能完全恢复； 6 胃肠道功能异常，主要包括不能服用口服药物、需要静脉内营养、既往手术操作（包括全胃切除或胃束带手术）而影响吸收、活动性炎症性胃肠道疾病、慢性腹泻、症状性憩室病、过去6个月内治疗活动性消化性溃疡疾病或吸收不良综合征等； 7 存在活动性肺炎或间质性肺病史，或筛选时CT检查发现有放射性或药物性肺部疾病者，放疗后3个月且无临床症状的放射性肺炎患者可以入组； 8 心功能不全者，包括但不限于左心室射血分数（LVEF）＜50%者、充血性心力衰竭病史或有需要治疗的室性心律失常病史者、低钾血症、遗传性长QT综合症、筛选前6个月内有心肌梗塞或不稳定性心绞痛等病史者；美国纽约心脏病协会心力衰竭分级 ≥ 2级者； 9 ECG检查中QTc异常且有临床意义（静息状态下，ECG检查得出的QTc ＞ 450 msec[男]或QTc＞470 msec[女]）者；合并使用任何已知可以延长QT间期并导致尖端扭转型室性心动过速的药物； 10 经药物治疗后未控制的高血压（收缩压 ≥ 160 mmHg或舒张压 ≥ 100 mmHg）； 11 受试者在首次给药前一个月经研究者判断受试者有急性胰腺炎的易感特征（例如未控制的高血糖、当前胆结石症）； 12 根据研究者判断，存在严重或不能控制的全身性疾病（如不稳定或不能代偿的呼吸、心脏、肝或肾脏疾病）且预计无法耐受试验药物治疗者； 13 首次给药前14天内使用过或治疗期间需伴随使用以下药物的患者：存在引起QTc间期延长和/或室性心动过速风险的药物； 14 在首次试验药物给药前 28 天内使用过任何系统性抗肿瘤治疗（若经研究者评估使n用系统性抗肿瘤治疗结束后 28 天内可使用 TGRX-326，则可纳入试验），包括系统n性化疗、免疫治疗（生理替代剂量糖皮质激素[泼尼松或等效物＜10 mg/天]允许使用）。在首次给药前 14 天内接受过放疗或获批用于抗肿瘤治疗的中草药或中成药治疗； 较低剂量组中因疾病进展出组后重新接受较高剂量水平的受试者再次给试验药物前不限定系统性抗肿瘤治疗的洗脱期； 15 有临床意义的活动性细菌、真菌或病毒感染，包括乙肝表面抗原阳性且HBV DNA ≥ ULN者（仅在乙肝表面抗原阳性患者中进行），或丙型肝炎（丙肝抗体阳性但 HCV RNA聚合酶链式反应（PCR）检测阴性患者可入选）、梅毒螺旋体抗体或、人类免疫缺陷病毒抗体检查结果任意一种或多项呈阳性者，或存在任何不受控制的感染者； 16 试验药物首次给药前两周内服用过 CYP3A4 的强诱导剂或抑制剂，或治疗窗较窄的CYP3A4 底物； 17 妊娠期或哺乳期女性受试者； 18 不愿或不能在本试验的整个治疗期间及试验药物末次给药后6个月内采用可接受的方法进行避孕的育龄妇女（育龄妇女包括：任何有过月经初潮，以及未接受过成功的人工绝育手术[子宫切除术、双侧输卵管结扎、或双侧卵巢切除术]或未绝经）；如果伴侣为育龄妇女，不愿或不能采取有效避孕措施的有生育能力的男性患者； 19 正在参加其他临床研究或首次用药时间距离前一次临床研究结束时间少于 4 周或该n研究药物的 5 个半衰期的受试者，以较短者为准； 20 任何精神或认知障碍，可能会限制其对知情同意书的理解、执行； 21 研究者认为不适合参与本研究的其他情况，如依从性差等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TGRX-326片 英文通用名:TGRX-326Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:5mg 用法用量:口服，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量 用药时程:一天一次，一个给药周期21天 2 中文通用名:TGRX-326片 英文通用名:TGRX-326Tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:25mg 用法用量:口服，根据剂量递增方案确定每个受试者给药剂量 用药时程:一天一次，一个给药周期21天
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 剂量限制性毒性（DLT）、不良事件、体格检查、生命体征、体力状况ECOG评分、实验室检查、ECG、心脏超声等 从签署知情同意书开始到最后一次治疗后28天安全性随访的整个研究期间，进行安全性检测。 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等 每6周进行肿瘤疗效评估 有效性指标

1	姓名	张力	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	020-87342288	Email	zhangli@sysucc.org.cn	邮政地址	广东省-广州市-东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	张力	中国	广东省	广州市
2	华中科技大学同济医学院附属协和医院	孟睿	中国	湖北省	武汉市
3	四川省肿瘤医院	姚文秀	中国	四川省	成都市
4	郑州大学第一附属医院	李醒亚	中国	河南省	郑州市
5	四川大学华西医院	王永生	中国	四川省	成都市
6	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
7	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
8	湖南省肿瘤医院	杨农	中国	湖南省	长沙市
9	山东省肿瘤医院	王哲海	中国	山东省	济南市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2020-12-16
2	中山大学肿瘤防治中心	同意	2021-02-03
3	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-06-11
4	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-12-27

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 111 ；
已入组人数	国内: 3 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-04-09；
第一例受试者入组日期	国内：2021-04-23；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；