北京LAE005注射液I期临床试验-评价LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的I期剂量递增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三联或者LAE005+白蛋白紫杉醇二联或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移三阴性乳腺癌的安全性和有效性的II期研究

登记号	CTR20210475	试验状态	进行中
申请人联系人	陈惠民	首次公示信息日期	2021-03-15
申请人名称	Laekna Limited/ Novartis Pharma Stein AG/ 来凯医药科技（上海）有限公司

登记号	CTR20210475
相关登记号	暂无
药物名称	LAE005注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	I期剂量递增研究 晚期实体瘤 II期研究三阴性乳腺癌
试验专业题目	评价LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的I期剂量递增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三联或者LAE005+白蛋白紫杉醇二联或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移三阴性乳腺癌的安全性和有效性的II期研究
试验通俗题目	评价LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇在晚期实体瘤中的I期剂量递增研究及LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇三联或者LAE005+白蛋白紫杉醇二联或者Afuresertib+白蛋白紫杉醇二联方案治疗局部晚期或转移三阴性乳腺癌的安全性和有效性的II期研究
试验方案编号	LAE203CN2101	方案最新版本号	V2.0
版本日期:	2021-01-05	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	陈惠民	联系人座机	021-50716089	联系人手机号	13381935599
联系人Email	huimin.chen@laeknatp.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-蔡伦路987号5层	联系人邮编	201203

I期：评价LAE005+afuresertib+白蛋白紫杉醇联合治疗晚期实体瘤（包括mTNBC）患者的安全性、耐受性，并确定该联合方案的最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。 II期：该阶段研究的主要目的是在既往未接受任何全身性抗肿瘤治疗或在研究入组之前接受新辅助或辅助治疗一年以上的mTNBC患者中评估LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇联合治疗的抗肿瘤活性（根据ORR）。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书当日≥18周岁，能够为本试验提供书面知情同意书。 2 在I期研究中，经病理学或细胞学证实的晚期实体瘤患者可入组本研究。尽管所有组织类型的实体瘤均符合I期资格，但mTNBC是优先入组的肿瘤类型。在II期研究中，允许入组组织学或细胞学证实不可切除的局部晚期或转移性TNBC患者，其特征为人表皮生长因子2（HER2）、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）不表达。 3 在I期研究中，经过标准治疗（即靶向治疗、免疫治疗和/或化疗）后（不超过3线）肿瘤仍有进展的晚期实体瘤患者可入组本研究。如果患者使用抗癌药物，其洗脱期为4周或5个半衰期（以时间更久者为准）。在II期，mTNBC患者未接受任何系统性抗癌药物治疗或者在一年以前接受了新辅助或辅助治疗后肿瘤进展（从新辅助或辅助治疗的末次给药至随机化时间超过一年允许加入本研究）。 4 I期无需进行生物标志物检测。II期将对生物标志物进行回顾性检测。患者能够提供肿瘤活检和血液样本检测PI3K/AKT/PTEN、BRCA基因突变和PD-L1表达水平，可接受存档肿瘤组织样本或新获得的肿瘤（穿刺或切除）活检样本。肿瘤标本经福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）的组织块，切片并置于载玻片上待检测。 5 具有根据RECIST 1.1由当地影像检查评估的可测量病灶，且靶病灶未接受过放疗。 6 在I期和II期研究中，患者的美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能评分必须为0或1。 7 患者具有符合以下要求的适当的器官系统功能。如果样本是在研究治疗开始前10天内采集的，则可免除研究治疗第1天的相同检测。na.t造血系统：n？t中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1500/μLn？tI期研究要求血小板计数在正常范围内，II期研究要求血小板计数≥100,000/μLn？t血红蛋白≥9 g/dL或≥5.6 mmol/Lnot必须符合标准，且没有红细胞生成素依赖，在过去2周内未接受浓缩红细胞（rRBC）输血。nb.t肾脏n？t肌酐≤1.5×ULN或n？t对于肌酐水平>1.5×机构ULN的受试者，测量或计算的机构标准肌酐清除率（GFR也可替代肌酐或肌酐清除率）≥30 mL/min。nc.t肝n？t总胆红素≤1.5×ULN；对于总胆红素水平>1.5×ULN的受试者，直接胆红素≤1.0×ULN。n？tAST（SGOT）和ALT（SGPT）≤2.5×ULN（肝转移的受试者≤5×ULN）。nd.t凝血n？t国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）/活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤1.5×ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗并且PT或aPTT在抗凝剂的预期治疗范围内。 8 未患2型糖尿病的患者的空腹血糖≤126 mg/dL或≤7.0 mmol/L，患有2型糖尿病的患者的空腹血糖≤167 mg/dL或≤9.3 mmol/L；或糖化血红蛋白（HbA1c）≤8%。 9 研究者评估的预期寿命为24周或以上。 10 患者从研究治疗前的化疗、放疗和手术操作相关的不良事件中恢复至CTCAE v5.0的1级或以下的稳定症状， 以下症状除外（例如脱发、皮肤色素沉着过度）。 11 患者必须同意在研究期间和研究终止后至少90天内采取有效的避孕措施，具体如下：na.t 完全禁欲（如果是他们的首选和常规生活方式）nb.t宫内节育器（IUD）或激素释放系统（IUS）nc.t避孕植入物nd.t口服避孕药（附加屏障法）或ne.t女性患者其配偶已行输精管切除术，并确认无精子nf.t男性患者必须同意从入组至研究治疗末次给药后90天采取有效的避孕措施。 12 患者能够吞咽和吸收口服药物，没有干扰药物吸收的胃肠道疾病。
排除标准	1 有生育能力的女性（WOCBP），在治疗前（例如72小时内）尿妊娠试验阳性。如果尿液试验呈阳性或不能确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验。 2 在研究药物首次给药前30天内接种过活疫苗。活疫苗包括但不限于以下疫苗：麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、风疹疫苗、水痘/带状疱疹（水痘）疫苗、黄热病疫苗、狂犬病疫苗、卡介苗（BCG）和伤寒疫苗。注射用季节性流感疫苗通常为灭活病毒疫苗，允许使用；然而，鼻内流感疫苗（例如FluMist®）是减毒活疫苗，不允许使用。 3 受试者有自身免疫性疾病病史或诊断为免疫缺陷，或在研究药物首次给药前7天内正在接受长期全身类固醇治疗（剂量超过每日10 mg的泼尼松等效剂量）或任何其他形式的免疫抑制治疗。 4 最近接受过需要住院治疗的大手术（手术至随机化 5 在过去3年内已知患有其他恶性肿瘤，正发生进展或需要积极治疗（注：除外接受过潜在根治性治疗的皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌的受试者）。 6 有癫痫发作史，可能导致需要抗癫痫药物治疗的癫痫发作；脑动静脉畸形；或颅内肿块，如引起水肿或脑占位效应的神经鞘瘤和脑膜瘤。 7 已知患有活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。满足以下条件的既往经治脑转移受试者可参与研究：影像学稳定，即影像学复查表明至少4周无进展证据（注：影像学复查应在研究筛选期间进行），临床稳定，并且在研究治疗首次给药前至少14天内不需要类固醇治疗。 8 对LAE005或afuresertib和/或其任何辅料存在重度超敏反应（≥3级）。 9 在过去2年中患有需要全身治疗（即：使用疾病改善药物、皮质类固醇或免疫抑制剂）的活动性自身免疫性疾病。替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或针对肾上腺或垂体功能不全的生理性皮质类固醇替代疗法）不视为全身治疗的一种形式，允许使用。 10 有需要类固醇治疗的（非感染性）间质性肺炎症病史或目前发生的间质性肺炎。 11 II级或以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、过去6个月内心肌梗死或过去6个月内与显著心血管损害相关的严重心律失常。 12 经Frederica校正公式校正的QTc间期延长，男性≥450 mSec，女性≥470 mSec；除非由于右束支传导阻滞或左束支传导阻滞伴起搏器导致QTc间期延长。 13 存在未控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）。只要通过降压治疗将血压控制在此限度以下，则允许有高血压病史的患者入组研究。 14 已知有乙型肝炎病史（定义为HBsAg阳性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到HCV RNA[定性]）感染和HIV感染。 15 具有可能混淆研究结果，或研究者认为可能会干扰受试者在研究期间的依从性的任何病史或当前的疾病、治疗或实验室异常，或研究者认为参与试验不符合受试者的最大利益。 16 患有已知的精神疾病或药物滥用，会干扰受试者配合研究的能力。 17 白蛋白紫杉醇使用的任何医学禁忌症。 18 接受强效CYP3CA、OATP、BRCP底物或诱导剂的患者。这些禁用药物的列表请参见相关章节。 19 从筛选访视开始至研究治疗末次给药后90天，在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或计划怀孕或生育子女。 20 接受过同种异体组织/实体器官移植。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:Afuresertib 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg,75mg 用法用量:每天服用 用药时程:I期100mg每天服用或者125mg每天服用直至疾病进展 2 中文通用名:NA 英文通用名:LAE005 商品名称:NA 剂型:针剂 规格:400mg/pack 用法用量:IVQ3W1200mg或800mg 用药时程:I期IVQ3W1200mg或800mg直至疾病进展
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:白蛋白紫杉醇 英文通用名:Nab-Paclitaxle 商品名称:齐鲁锐贝 剂型:针剂 规格:100mg/pack 用法用量:I期125mg/m2IVD1,D8,Q3W 用药时程:I期125mg/m2IVD1,D8,Q3W直至疾病进展

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期 评价LAE005+afuresertib+白蛋白紫杉醇联合治疗晚期实体瘤（包括mTNBC）患者的安全性、耐受性，并确定该联合方案的最大耐受剂量（MTD）和II期推荐剂量（RP2D）。 当所有受试者完成治疗直到出现疾病进展、从研究中脱落（由于撤回ICF、研究者决定或不依从等原因）或因任何原因死亡时，将进行主要数据分析和报告。 安全性指标 2 II期该阶段研究的主要目的是在初治或在研究入组之前接受新辅助或辅助治疗一年以上的mTNBC患者中评估LAE005+Afuresertib+白蛋白紫杉醇联合治疗的抗肿瘤活性（根据ORR）。 II期研究结束定义为II期研究部分90%的受试者出现疾病进展、退出研究（原因为撤回ICF、研究者决定或不依从）或因任何原因死亡的时间。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	徐兵河	学位	肿瘤学博士	职称	内科主任
	电话	13501028690	Email	xubinghe@medmail.com.cn	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医科院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医科院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院	同意	2021-02-18

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 101 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；