上海甲磺酸阿美替尼片III期临床试验-阿美替尼联合含铂双药化疗对照阿美替尼单药治疗EGFR敏感突变的NSCLC的III期临床研究

登记号	CTR20211135	试验状态	进行中
申请人联系人	陈子强	首次公示信息日期	2021-06-02
申请人名称	江苏豪森药业集团有限公司

登记号	CTR20211135
相关登记号	暂无
药物名称	甲磺酸阿美替尼片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	甲磺酸阿美替尼联合含铂双药化疗对照甲磺酸阿美替尼单药一线治疗表皮生长因子受体敏感突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的有效性和安全性：一项随机、对照、开放、III期、多中心临床研究
试验通俗题目	阿美替尼联合含铂双药化疗对照阿美替尼单药治疗EGFR敏感突变的NSCLC的III期临床研究
试验方案编号	HS-10296-306	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2020-12-30	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	陈子强	联系人座机	021-53393799	联系人手机号	18652109075
联系人Email	chenzq@hspharm.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区祥科路287号	联系人邮编	201203

比较阿美替尼联合含铂双药化疗对比阿美替尼单药一线治疗EGFR敏感突变的局部晚期或转移性NSCLC患者的无进展生存期（PFS）

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加本项临床研究，理解研究程序且能够书面签署知情同意书。 2 年龄≥18周岁。 3 组织学确诊原发性非小细胞肺癌（NSCLC），且为非鳞状细胞癌。 4 肿瘤分期为局部晚期或转移性NSCLC（包括既往手术治疗后复发的或初诊的IIIB、IIIC或IV期患者，疾病分期按美国癌症联合委员会（AJCC）/国际抗癌联盟（UICC第8版肺癌分期标准）。既往手术治疗后复发需满足已完成根治性手术12个月及以上的条件；如术后进行过辅助治疗，则需满足距离辅助治疗结束12个月及以上的条件。III期患者需满足不适合根治性手术治疗，且不接受目前的标准治疗（如根治性放化疗等）。 5 确诊为局部晚期或转移性NSCLC之后未接受过任何系统性治疗。对于接受过局部治疗的患者，如果局部治疗范围内的病灶为非靶病灶或局部治疗后已进展（针对肺癌的胸部放疗除外）患者可以参加研究。 6 诊断为局部晚期或转移性NSCLC之后的肿瘤组织或血液样本，经检测确认为EGFR敏感突变（包括外显子19缺失或L858R突变，两者单独存在或共存其他EGFR突变均可入组）。 7 根据RECIST1.1，患者至少有1个靶病灶。对靶病灶的要求为：未经过照射等局部治疗的、或经局部治疗后明确进展的可测量病灶，基线期最长径≥10 mm（如果是淋巴结，要求最大短径≥15 mm）。 8 东部肿瘤组织协作组（ECOG）体力状态（PS）评分为0或1并且在随机之前2周没有恶化，最小预期生存大于12周。 9 育龄期女性患者从签署知情同意书起到终止治疗后6个月内愿意采取合适的避孕措施且不应该哺乳；男性患者从签署知情同意书起到终止治疗后6个月内愿意使用屏障避孕（即避孕套）。 10 女性患者在随机前14天内，血妊娠试验结果为阴性，或者满足下列标准之一证明没有妊娠风险：a.绝经后定义为年龄大于等于50岁和停止所有外源性激素替代治疗后闭经至少12个月；b.年龄小于50岁的女性，如果停止所有外源性激素治疗后闭经12个月或以上，且促黄体激素（LH）和卵泡刺激激素（FSH）水平在实验室绝经后参考值范围内，也可认为是绝经后；c.曾经接受不可逆的绝育手术，包括子宫切除、双侧卵巢切除或双侧输卵管切除，但双侧输卵管结扎除外。
排除标准	1 接受过或正在进行以下治疗：a.既往使用过或正在使用任何EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗；b.随机前21天内接受过细胞毒性化疗药物或试验性药物；在随机前21天内接受过其他抗肿瘤药物（包括分子靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等）或研究期间需要继续接受这些药物治疗；c.随机前14天内，使用过具有抗肿瘤治疗适应症或具有肿瘤辅助治疗作用的中药及中药制剂（药物名单详见附录D）；d.随机前2周内曾经接受局部放疗；随机前4周内，接受过超过30%的骨髓照射，或接受过大面积放疗；e.存在需要临床干预的胸腔积液/腹腔积液（不需要引流积液或引流积液后在随机前稳定2周及以上的患者可以入组）；存在心包积液（在随机前稳定2周及以上的少量心包积液允许入组）。如引流时局部使用（如胸腔灌注）过抗肿瘤药物，同时需满足随机前洗脱至少5个药物半衰期或21天（以短者计）才可入组（不受1b的限制）；f.随机前4周内，患者曾接受过大手术（包括原发性肿瘤手术、开颅、开胸或开腹手术等，不包括血管通路建立操作），外科大手术定义参照附录G的2018年11月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术；g.脊髓压迫或脑转移（除非无症状、随机前病情至少稳定4周，且在随机前至少2周不需要类固醇治疗及肿瘤病灶周围无明显水肿的影像学表现）；存在脑膜转移或脑干转移；h.随机前7天内，使用过CYP3A4强抑制剂、诱导剂或为CYP3A4敏感底物的治疗窗窄的药物，或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单详见附录D）；i.正在接受已知可延长QT间期或可能导致尖端扭转性室性心动过速的药物，或服用这些药物且仍在洗脱期内（相对随机），或研究期间需要继续接受这些药物治疗（药物名单及洗脱时间详见附录D）；j.随机前4周内作为受试者参加其他临床试验（参加无干预措施的回顾性观察性研究的受试者除外）或仍在其他临床试验的研究药物的5个半衰期内，以较长者为准（筛选失败除外）。 2 存在既往抗肿瘤治疗遗留的≥2级（NCI-CTC AE v5.0）的毒性，脱发和遗留的神经毒性除外。 3 其他原发性恶性肿瘤病史，下述病史除外：a.已根治的恶性肿瘤，在入选研究之前≥5年无活动并且复发风险极低；b.经充分治疗且无疾病复发证据的非黑色素瘤皮肤癌或恶性雀斑样痣；c.经充分治疗且无疾病复发证据的原位癌；d.根治术后的局部前列腺癌。 4 骨髓储备、肝肾器官功能不足，达到以下任何一项实验室数值（要求实验室检查抽血前1周内无纠正治疗）：a.绝对嗜中性粒细胞计数＜1.5×109/L（1750/mm3）；b.淋巴细胞计数绝对值＜0.5×109/L（500/mm3）；c.血小板计数＜100×109/L（100,000/mm3）；d.血红蛋白＜90 g/L；e.如果没有明确的肝转移，总胆红素> 1.5×正常值上限（ULN）；或存在Gilbert综合征（未结合的高胆红素血症）或肝转移，总胆红素> 3×ULN；f.如果没有明确的肝转移，丙氨酸氨基转移酶> 2.5×ULN；如果有肝转移，丙氨酸氨基转移酶> 5×ULN；g.如果没有明确的肝转移，天冬氨酸氨基转氨酶> 2.5×ULN；如果有肝转移，天冬氨酸氨基转氨酶> 5×ULN；h.肌酐> 1.5×ULN并且肌酐清除率（Ccr） 1.5×ULN时才需要确认Ccr；i.血清白蛋白（ALB）＜28 g/L；j.凝血功能：国际标准化比率（INR）＞1.5，活化部分凝血活酶时间（APTT）＞1.5×ULN。 5 原有严重的心、脑血管疾病病史：a.随机前6个月内出现纽约心脏病协会（HYHA）II级以上充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心肌梗死或脑血管意外卒中（包括出血性和缺血性），或控制不良的心率失常；b.按照附录E中的Fridericia公式进行QT间期校正（QTcF），静息状态下的3次心电图（ECG）检查得出的平均校正QT间期（QTcF）> 470 msec；c.静息ECG提示节律、传导或ECG形态学异常，且该异常具有重要的临床意义（例如完全性左束支传导阻滞、3度房室传导阻滞、2度房室传导阻滞和PR间期> 250 msec等）；d.存在任何增加QT延长或心律失常事件风险的因素，如心力衰竭、低钾血症、先天性长QT综合征、长QT综合征家族史或40岁以下直系亲属的不明原因猝死或延长QT间期的任何合并药物；e.心脏彩超检查：左室射血分数（LVEF）＜50%。 6 严重或控制不佳的高血压，包括：高血压心血管风险水平分层为高危及以上；既往有高血压危象、高血压脑病病史；随机前2周内曾因血压控制不良调整降压药治疗；筛选期内收缩压≥160mmHg或舒张压≥100mmHg（基于≥2次测量获得的BP读数的平均值）。 7 随机前3个月内发生过动脉或静脉血栓事件，如深静脉血栓、肺栓塞等（植入式静脉输液港、导管源性血栓形成或浅表静脉血栓形成除外）。 8 随机前1个月内出现过具有显著临床意义的出血症状或具有明显的出血倾向，如消化道出血、胃溃疡出血、活动性咯血或患有脉管炎等。 9 随机前6个月内发生过糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态；筛选期空腹血糖≥7.8 mmol/L或糖化血红蛋白检测值≥7.5%的糖尿病患者 10 随机前4周内发生过严重感染，包括但不限于≥2周抗生素静脉给药治疗的感染并发症、菌血症、重症肺炎等。但正在接受或接受过预防性抗生素治疗（如预防泌尿系感染）的患者可以入组。 11 随机前30天内已接受过连续类固醇治疗超过30天，或需要长期（≥30天）使用类固醇治疗者（需要长期吸入不会引起全身剂量效应水平的糖皮质激素的哮喘患者除外），或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史。 12 已获知存在活动性传染病，如活动性乙肝（筛选期病毒表面抗原[HBsAg]检测结果呈阳性同时检测到HBV-DNA检测值≥2×103 IU/mL）或丙肝（定义为筛选期丙肝病毒抗体[HCV-Ab]检测结果阳性，且HCV-RNA阳性）、结核（1年内有活动性结核感染的证据）、梅毒（梅毒螺旋体特异性抗体与非特异性抗体均阳性）或人类免疫缺陷病毒HIV感染（抗HIV抗体阳性）等。不主动筛选活动性传染病。 13 存在临床上严重的胃肠功能异常，可能影响药物的摄入、转运或吸收，例如无法口服药物、难以控制的恶心或呕吐、大面积胃肠道切除史、未经治愈的反复腹泻、萎缩性胃炎、未经治愈需长期服用质子泵抑制剂类抑酸药物的胃部疾病、胃肠道梗阻、活动性憩室炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。 14 肝性脑病、肝肾综合征或≥Child-Pugh B级肝硬化。 15 任何严重或者未控制的眼部病变（特别是严重干眼综合征、干性角膜结膜炎、严重的暴露性角膜炎或其他可能增加上皮损害的疾病），经医生判断可能增加患者的安全性风险；或需要手术或预期研究期间需要手术治疗的眼部异常者（不需要紧急手术的白内障患者除外）。 16 已知或可疑有间质性肺病的受试者；其他可能会干扰药物相关肺毒性的检测或处理的、严重影响呼吸功能的中重度肺部疾病（包括例如特发性肺组织纤维化、机化性肺炎/闭塞性细支气管炎等）。 17 既往有严重的可干扰评估的神经或精神障碍史，包括重度抑郁、癫痫或痴呆等。 18 妊娠期、哺乳期或计划在研究期间妊娠的女性受试者。 19 对阿美替尼或其他研究药物（顺铂、卡铂、培美曲塞）的任何活性或非活性成分过敏或有治疗禁忌的患者。 20 经研究者判断其他任何可能对研究的程序和要求依从性不佳的患者。 21 研究者判断存在任何医学状况或社会状态可能干扰受试者安全、健康、权利或研究评估的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸阿美替尼 英文通用名:AlmonertinibMesilateTablets 商品名称:海口市国家高新区南海大道273号-A 剂型:片剂 规格:55mg 用法用量:110mg/天（2片/天），口服，一天一次 用药时程:开始每3周为一周期持续至第18周，之后每6周为一个周期直到第54周，以及之后每12周为一个周期的流程发药及持续服药，直到患者疾病进展或达到其他终止治疗的标准，以先发生者为准 2 中文通用名:注射用培美曲塞二钠 英文通用名:NA 商品名称:普来乐 剂型:注射剂 规格:0.5g 用法用量:每次用量500mg/m2，静脉滴注，每21天为一周期，在每周期的第1天给药 用药时程:联合铂类药物化疗共4~6个周期，双药化疗结束后，继续接受培美曲塞维持治疗，直到疾病进展或达到其他终止治疗的标准 3 中文通用名:顺铂注射液 英文通用名:NA 商品名称:诺欣 剂型:注射剂 规格:6ml：30mg 用法用量:每次用量75mg/m2，静脉滴注，每21天为一周期，在每周期的第1天给药 用药时程:联合培美曲塞化疗共4~6个周期 4 中文通用名:卡铂注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10ml：100mg 用法用量:Calvert公式：每次卡铂总量（mg）=设定的AUC（mg/mL/min）×[Ccr（mL/min）＋25]，设定的AUC（mg/mL/min）=5，静脉滴注。每21天为一周期，在每周期的第1天给药 用药时程:联合培美曲塞化疗共4~6个周期

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸阿美替尼 英文通用名:AlmonertinibMesilateTablets 商品名称:阿美乐 剂型:片剂 规格:55mg 用法用量:110mg/天（2片/天），口服，一天一次 用药时程:开始每3周为一周期持续至第18周，之后每6周为一个周期直到第54周，以及之后每12周为一个周期的流程发药及持续服药，直到患者疾病进展或达到其他终止治疗的标准，以先发生者为准

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 独立评审委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS） 为从随机化开始到IRC根据RECIST 1.1标准评估的客观疾病进展或死亡之间的时间（采用先发生的事件日期） 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者（INVs）评估的PFS 从随机化开始到研究者根据RECIST 1.1标准评估的疾病进展或患者死亡之间的时间 有效性指标 2 IRC评估的客观缓解率（ORR） 从随机化开始到IRC根据RECIST 1.1标准评估的CR或PR之间的时间 有效性指标 3 IRC评估的疾病控制率（DCR） 从随机化开始到IRC根据RECIST 1.1标准评估的CR、PR或SD（维持≥5周）之间的时间 有效性指标 4 IRC评估的缓解持续时间（DoR） 从首次符合缓解的日期到疾病进展或任何原因的死亡日期之间的时间。缓解的终止日期应与用于确定PFS终点的日期一致。缓解时间的起始定义为首次符合PR或CR标准的影像学检查日期。 有效性指标 5 IRC评估的缓解深度（DepOR） 从随机化开始到疾病进展或死亡之间的时间。 有效性指标 6 IRC评估的12、18、24和36个月的PFS率 从随机日起的12、18、24和36个月 有效性指标 7 总生存期（OS） 从随机化开始至任何原因所致死亡之间的时间。截至分析之日尚存活的患者将以与他们最后一次取得联系的日期作为删失日期。可以通过查看公开死亡登记发现死亡日期 有效性指标 8 3年、5年OS率 从接受随机之日起的3年、5年 有效性指标 9 不良事件（包括严重不良事件）发生率和级别，级别根据NCI CTCAE v5.0确定 开始治疗直到末次治疗后28天之间的时间 安全性指标

1	姓名	陆舜	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13601813062	Email	shun_lu@hotmail.com	邮政地址	上海市-上海市-淮海西路241号
	邮编	200030	单位名称	上海市胸科医学

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市胸科医学	陆舜	中国	上海市	上海市
2	北京肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
3	北京肿瘤医院	王子平	中国	北京市	北京市
4	南方医科大学南方医院	刘来昱	中国	广东省	广州市
5	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
6	湖南省肿瘤医院	邬麟	中国	湖南省	长沙市
7	中南大学湘雅三医院	刘学文	中国	湖南省	长沙市
8	河南省肿瘤医院	王启鸣	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市胸科医学伦理委员会	同意	2021-02-08

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 624 ；
已入组人数	国内: 100 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-08-04；
第一例受试者入组日期	国内：2021-08-11；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；