北京乙磺酸尼达尼布软胶囊III期临床试验-一项在中国进行的确定名为尼达尼布的药物是否对进行性肺纤维化患者有帮助的研究

登记号	CTR20211487	试验状态	进行中
申请人联系人	邬丹	首次公示信息日期	2021-07-01
申请人名称	Boehringer Ingelheim International GmbH/ Catalent Germany Eberbach GmbH/ Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG/ 勃林格殷格翰（中国）投资有限公司

登记号	CTR20211487
相关登记号	暂无
药物名称	乙磺酸尼达尼布软胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病
试验专业题目	一项评价尼达尼布在具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病中国患者中的有效性和安全性的52周、双盲、随机化、安慰剂对照试验
试验通俗题目	一项在中国进行的确定名为尼达尼布的药物是否对进行性肺纤维化患者有帮助的研究
试验方案编号	1199-0434	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2021-06-28	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	邬丹	联系人座机	021-52883966	联系人手机号
联系人Email	MEDCTIDgroup.CN@boehringer-ingelheim.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区南京西路1601号越洋广场29楼	联系人邮编	200040

本试验的目的是与安慰剂相比，获得更多有关尼达尼布150 mg bid治疗具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病中国患者52周的有效性数据。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进入研究（及任何研究程序之前，包括寄送HRCT进行审查）前，签署与ICH-GCP及当地法规相一致的书面知情同意书。 2 在第1次访视时，男性或女性患者≥18岁。 3 由研究者评估并确诊的ILD患者（参考第3.3.3节），筛选访视（访视1）的24个月内，尽管在临床实践中接受了未经批准的ILD药物治疗，至少满足以下一个进行性表型标准：a FVC占预计值的百分比出现具有临床意义的下降，即相对下降≥10%; b FVC占预计值的百分比出现临界下降，即相对下降≥5—＜10%，同时合并有呼吸道症状加重; c FVC占预计值的百分比出现临界下降，即相对下降≥5—＜10%，同时合并有胸部影像学检查纤维化病变范围增加; d 同时出现呼吸道症状加重和胸部影像学检查纤维化病变范围增加[注意：须排除由于合并症如感染、心衰造成的改变。在临床实践中用于治疗ILD的未经批准药物包括但不限于糖皮质激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯（MMF）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、利妥昔单抗、环磷酰胺、环孢菌素、他克莫司。] 4 HRCT表现为纤维化性肺疾病，其定义为网织异常影伴有牵拉性支气管扩张、伴或不伴蜂窝肺改变，病变范围>10%，在访视1之前的12个月内进行的检查、并由中心阅片者证实。 5 对于患有CTD基础疾病的患者：CTD应处于稳定期，其定义为访视1之前6周内未开始针对CTD的新疗法或终止治疗。 6 在访视2时，FVC≥45%预计值。
排除标准	1 访视1时，AST和/或ALT>1.5 x ULN。 2 访视1时，胆红素>1.5 x ULN。 3 在访视1时，通过Cockcroft–Gault公式计算，肌酐清除率＜30 mL/min。[注意：访视1的实验室参数必须满足如上所示的实验室阈值。访视2的实验室结果仅在随机化后可用。在访视2的结果不再符合入选标准的情况下，研究者必须决定该患者是否应继续研究药物。需要记录作出决定的理由。在访视1发现的异常实验室参数，如果考虑为检测误差（即患者最近的病史中该检测无异常结果，且无相关临床指征）或暂时和可逆的医学状况导致，允许重新检测（一次）。] 4 合并有基础慢性肝病患者（Child Pugh A，B或C级肝损伤）。 5 既往接受尼达尼布或吡非尼酮治疗。 6 筛选访视（访视1）前1个月或6个半衰期（取较大值）内接受了其他研究性药物治疗。 7 使用任何下列治疗ILD的药物：访视2之前的4周内使用硫唑嘌呤（AZA）、环孢菌素、吗替麦考酚酯（MMF）、他克莫司、口服糖皮质激素（OCS）>20mg/d，在访视2之前的4周内使用OCS+ AZA+ NAC联合治疗，访视2之前的8周内使用环磷酰胺，访视2之前的6个月内使用利妥昔单抗。糖皮质激素等效剂量见附录10.3。 注：如果患者的类风湿关节炎（RA） /CTD经过上述药物治疗有效，以及医疗状况不需要改变RA/CTD药物治疗，则患者不能参加本项研究，除非医学提示患者需要改变RA/CTD药物治疗（参考入选标准#5） 8 基于ATS/ERS/JRS/ALAT 2018指南（R18-2794）的IPF诊断。 9 基于2013 ACR/EULAR 分类的系统性硬化病（SSc）诊断。 10 以下任何标准定义的显著肺动脉高压（PAH）na既往显著右心衰竭的临床/超声心动图证据nb病史包括右心导管显示心脏指数≤2l/min/m2nc需要依前列醇/曲前列环素的胃肠外给药治疗PAH 11 原发性气道阻塞的生理状态（在访视1时使用支气管扩张剂之前的FEV1/FVC＜0.7）。 12 研究者认为的其他具有临床意义的肺部异常。 13 主要的肺外的生理性限制（如胸壁畸形、大量胸腔积液）。 14 心血管疾病，以下任何情况：na访视1的6个月内的重度高血压，治疗后不可控（≥160/100 mmHg）nb访视1的6个月内的心肌梗死nc访视1的6个月内的不稳定心绞痛 15 出血风险，以下任何情况：na.t已知遗传性出血倾向nb.t需要如下治疗的患者ni.t纤溶，全剂量抗凝治疗（如维生素K拮抗剂、直接凝血酶抑制剂、肝素、水蛭素）nii.t大剂量抗血小板治疗。n[注意：不禁用维护留置静脉内装置需要的预防性低剂量肝素或肝素冲洗（例如依诺肝素，每日4000 I.U. s.c.）以及预防性抗血小板治疗（如，乙酰水杨酸高达325 mg/天，或氯吡格雷75 mg/天，或等剂量的其它抗血小板治疗）。nc.t访视1之前的12个月内的出血性中枢神经系统（CNS）事件史。nd.t访视1之前的3个月内任何以下情况：ni.t咯血或血尿nii.t活动性胃肠道（GI）出血或胃肠道溃疡niii.t主要损伤或手术（由研究者判断）。ne.t凝血参数：国际标准化比（INR）>2，在访视1时，凝血酶原时间（PT）和部分凝血活酶时间（aPTT）延长>1.5×ULN。 16 访视1之前的6个月内的血栓事件史（包括卒中和短暂性脑缺血发作）。 17 已知对试验药物或其组份过敏（如大豆卵磷脂）。 18 花生过敏患者。 19 可能干扰检测程序或由研究者判断可能会干扰试验参与或可能使患者在参与本试验时面临风险的其他疾病。 20 除ILD外的疾病的预期寿命＜2.5年（研究者评估）。 21 计划的重大外科手术。 22 本试验中妊娠、哺乳期或计划妊娠的妇女。 23 在尼达尼布给药前28天及给药后3个月，不愿或不能按照ICH M3（R2）使用达到每年小于1%的低失败率结果的控制生育的高效方法的持续且正确使用，同时还使用一种屏障法的具有生育能力的女性。在患者须知中提供了满足这些标准的避孕方法。 *处于初潮之后至绝经后期之间的女性被视为有生育能力，即，可生育，除非终身绝育。终身绝育的方法包括子宫切除术、双侧输卵管切除术和双侧卵巢切除术。 24 研究者认为的活动性酗酒或药物滥用。 25 患者无法理解或者遵守试验程序，包括在没有帮助的情况下自行完成问卷。 26 患者在访视1之前4周内和/或筛选期间确诊感染SARS-CoV-2。** SARS-CoV-2检测不属于本试验的一部分。基于当地要求或研究者的评估，如被要求，需进行这项监测。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:乙磺酸尼达尼布软胶囊 英文通用名:Nintedanibesilatesoftcapsules 商品名称:维加特/Ofev 剂型:软胶囊 规格:150mg/粒，70粒/盒 用法用量:150mg、每日2次口服，随食物一起服用，用水送服整粒胶囊，不能因味苦咀嚼或捣碎服用。 用药时程:每日2次，共给药52周 2 中文通用名:乙磺酸尼达尼布软胶囊 英文通用名:Nintedanibesilatesoftcapsules 商品名称:维加特/Ofev 剂型:软胶囊 规格:100mg/粒，70粒/盒 用法用量:仅在管理不良事件需要时使用，100mg每日2次口服 用药时程:根据试验方案以及研究者对不良事件的诊断、因果关系判断、不良事件的严重程度及转归情况等因素评估后决定。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:软胶囊 规格:150mg/粒，70粒/盒 用法用量:150mg、每日2次口服，随食物一起服用，用水送服整粒胶囊，不能因味苦咀嚼或捣碎服用。 用药时程:每日2次，共给药52周 2 中文通用名:安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:软胶囊 规格:100mg/粒，70粒/盒 用法用量:仅在管理不良事件需要时使用，100mg每日2次口服。 用药时程:根据试验方案以及研究者对不良事件的诊断、因果关系判断、不良事件的严重程度及转归情况等因素评估后决定。 3 中文通用名:安慰剂 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:软胶囊 规格:100mg/粒，70粒/盒 用法用量:仅在管理不良事件需要时使用，100mg每日2次口服。 用药时程:根据试验方案以及研究者对不良事件的诊断、因果关系判断、不良事件的严重程度及转归情况等因素评估后决定。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 52周内用力肺活量（FVC）的年下降率（mL）。 52周 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择

1	姓名	代华平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-84205288	Email	daihuaping@sina.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区樱花园东街
	邮编	100029	单位名称	中日友好医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中日友好医院	代华平	中国	北京市	北京市
2	上海市胸科医院	李锋	中国	上海市	上海市
3	吉林大学第二医院	张捷	中国	吉林省	长春市
4	复旦大学附属中山医院	洪群英	中国	上海市	上海市
5	四川大学华西医院	文富强	中国	四川省	成都市
6	广州医科大学附属第一医院	罗群	中国	广东省	广州市
7	华中科技大学同济医学院附属同济医院	张惠兰	中国	湖北省	武汉市
8	南京鼓楼医院	曹敏	中国	江苏省	南京市
9	中南大学湘雅三医院	孟婕	中国	湖南省	长沙市
10	宁夏医科大学总医院	陈娟	中国	宁夏回族自治区	银川市
11	复旦大学附属华山医院	薛愉	中国	上海市	上海市
12	上海市肺科医院	徐金富	中国	上海市	上海市
13	杭州市第一人民医院	王利民	中国	浙江省	杭州市
14	浙江大学附属第二医院	吴华香	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中日友好医院临床研究伦理委员会	同意	2021-04-25
2	中日友好医院药物（器械）临床试验伦理委员会	同意	2021-09-23

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 90 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-12-24；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；