天津GNC-035四特异性抗体注射液其他临床试验-评估GNC-035四特异性抗体注射液在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤中的 Ib/II 期临床研究

登记号	CTR20232072	试验状态	进行中
申请人联系人	龙杏仪	首次公示信息日期	2023-07-07
申请人名称	四川百利药业有限责任公司

登记号	CTR20232072
相关登记号	CTR20211759,CTR20212702,CTR20212946
药物名称	GNC-035四特异性抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤
试验专业题目	评估GNC-035四特异性抗体注射液在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤中的安全性、耐受性、药代动力学/药效动力学及抗肿瘤活性的开放性、多中心、Ib/II期临床研究
试验通俗题目	评估GNC-035四特异性抗体注射液在复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤中的 Ib/II 期临床研究
试验方案编号	GNC-035-105	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2023-05-23	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	龙杏仪	联系人座机	028-85320871	联系人手机号
联系人Email	longxingyi@baili-pharm.com	联系人邮政地址	四川省-成都市-高新区天府大道北段20号高新国际广场B座10层	联系人邮编	610000

Ib期（预计共入组约20例）：1）主要目的：观察GNC-035在复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤患者中的安全性和耐受性，确定DLT和MTD，或MAD，以及RP2D。2）次要目的：评估GNC-035的药代动力学特征、免疫原性和疗效。3）探索性目的：初步探索GNC-035的药效动力学特征、生物标志物与不良反应和疗效的相关性，以及外周血免疫细胞杀伤实验、T细胞亚型分析、外周B细胞清除等探索性临床药理药效作用。II期（计划入组约20例）：1）主要目的：探索GNC-035在复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤患者中的有效性。2）次要目的：评估GNC-035的安全性和耐受性、药代动力学特征和免疫原性。3）探索性目的：进一步探索GNC-035的药效动力学特征、生物标志物与不良反应和疗效的相关性，以及外周血免疫细胞杀伤实验、T细胞亚型分析、外周B细胞清除等探索性临床药理药效作用。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	其他	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者能够理解知情同意书，自愿参与并签署知情同意书； 2 性别不限； 3 年龄：≥18岁（爬坡需≤75岁）； 4 预期生存时间≥3个月； 5 患有组织学或细胞学确诊的复发/难治性慢性淋巴细胞性白血病等血液系统恶性肿瘤； 6 对于复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL/SLL），具体包括：n经过至少一线标准治疗后复发的患者，或对标准治疗方案无效或不耐受的患者；n研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发或难治性慢性淋巴细胞性白血病患者。n对复发和难治定义如下：n复发指经充分治疗达缓解后疾病进展，至少有一种方案含BTK抑制剂 。n难治指BTK抑制剂难治，经含BTK抑制剂方案（联合治疗或单药）充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束6个月内疾病进展。 7 对于其他复发难治性非霍奇金淋巴瘤患者。具体包括：n至少经历2线治疗失败的患者；n研究者判定无或不适用/不耐受其他治疗的复发或难治性患者n对复发和难治定义如下：n复发指经充分治疗达缓解后疾病进展，至少有一种方案含抗CD20单抗。n难治指抗CD20单抗难治，经含抗CD20单抗方案（联合治疗或单药）充分治疗未获缓解，或治疗期间/充分治疗结束6个月内疾病进展。n其中“含抗CD20单抗方案充分治疗”指按病理类型和疾病分期要求完成抗CD20单抗联合化疗足周期治疗，或抗CD20单抗单药治疗按375 mg/m2每周一次注射至少4次。“治疗期间进展”要求：若诱导治疗期间进展则抗CD20单抗联合化疗治疗或单药治疗至少完成了一个周期；若维持治疗期间进展则至少完成了一剂注射。“缓解”包括完全缓解和部分缓解。 8 CLL/SLL：外周血白血病细胞≥5.0×109/L；或淋巴结病灶任一长径≥1.5cm；对于非霍奇金淋巴瘤，在筛选期具有可测量病灶（淋巴结病灶任一长径≥1.5cm或结外病灶要求任一长径＞1.0cm）； 9 体力状况评分ECOG ≤2分； 10 既往抗肿瘤治疗的毒性已恢复至NCI-CTCAE v5.0定义的≤1级（脱发除外）； 11 首次给药前7天内器官功能水平符合下列要求：n骨髓功能（仅针对非霍奇金淋巴瘤患者）：在筛选检查前7天内未输血、未使用G-CSF（2周内未使用长效升白针）和药物纠正的情况下，n中性粒细胞计数绝对值（ANC）≥1.0×109/L（受试者如伴骨髓浸润者则需≥0.5×109/L）；n血红蛋白≥80 g/L（受试者如伴骨髓浸润者则需≥70g/L）；n血小板计数≥75×109/L；n肝脏功能：在筛选检查前7天内未使用保肝药物纠正的情况下，总胆红素≤1.5 ULN（Gilbert’s综合征≤3 ULN），转氨酶（AST/ALT）≤2.5 ULN（肝脏发生肿瘤浸润性改变受试者≤5.0 ULN）；n肾脏功能：肌酐（Cr）≤1.5 ULN或肌酐清除率（Ccr）≥60 mL/min（以研究中心的计算标准）；n凝血功能：活化的部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；凝血酶原时间（PT）≤1.5×ULN； 12 有生育能力的女性受试者或伴侣有生育能力的男性受试者，必须从首次给药前7天开始采用高效避孕措施，直至末次给药后12周。具有生育能力的女性受试者在首次给药前7天内血清/尿妊娠试验必须为阴性； 13 受试者有能力并愿意遵守研究方案规定的访视、治疗计划、实验室检查和其他研究相关流程。
排除标准	1 本研究给药前28天内接受过大手术，或在本研究期间拟行大手术的患者（“大手术”由研究者定义）； 2 根据NCI-CTCAE v5.0 定义为≥3级的肺部疾病：包括静息性呼吸困难，或需要持续吸氧治疗；目前患有间质性肺疾病（ILD）的患者（既往患有间质性肺炎，现已恢复的除外）； 3 筛选前4周内发生全身性的严重感染，包括但不限于真菌、细菌、病毒所致的重症肺炎、菌血症或严重的感染并发症等； 4 活动性自身免疫性疾病的患者，或有自身免疫疾病史的患者。I型糖尿病、激素替代治疗稳定的甲状腺功能减退症（包括自身免疫性甲状腺病导致的甲状腺功能减退症）、不需要全身治疗的银屑病或白癜风等研究者认为可以入组的除外； 5 首次给药前3年内合并其他恶性肿瘤，已治愈的且 3 年内未复发的非黑色素瘤原位皮肤癌、浅表性膀胱癌、原位宫颈癌、胃肠道粘膜内癌、乳腺癌、局限性前列腺癌等研究者认为可以入组的除外； 6 人类免疫缺陷病毒抗体（HIVAb）阳性、活动性结核、活动性乙型肝炎病毒感染（HBsAg阳性或HBcAb阳性，且HBV-DNA检测≥中心检测下限）或丙型肝炎病毒感染（HCV抗体阳性且HCV-RNA≥中心检测下限）； 7 药物控制不佳的高血压（收缩压>150 mmHg或舒张压>100 mmHg）； 8 左心室射血分数≤45%，或1年内存在严重心脏病病史：na.纽约心脏协会（NYHA）III或IV级充血性心力衰竭；nb.急性冠脉综合征、心肌梗死或搭桥、支架手术（研究者判断稳定的除外）；nc.目前存在不稳定性心绞痛者；nd. QT间期延长（男性QTcf＞450 msec或女性QTcf＞470 msec）、完全性左束支传导阻滞，III度房室传导阻滞及需要医学干预的心律失常；ne.其他经研究者判断不适合入组的心脏疾病。 9 对重组人源化抗体有过敏史或对GNC-035任何辅料成分过敏的患者； 10 妊娠或正在哺乳的女性； 11 存在中枢神经系统侵犯的； 12 既往接受器官移植或异体造血干细胞移植术（ALLo-HSCT）； 13 在开始GNC-035治疗前12周内进行自体造血干细胞移植术（Auto-HSCT）； 14 正在使用免疫抑制剂，包括但不限于：GNC-035治疗前2周或5个半衰期内（以时间较短为准）使用环孢霉素、他克莫司等； 15 在开始GNC-035治疗前4周内接受过放疗、大分子靶向药物；治疗前2周或5个半衰期内（以时间较短为准）接受过化疗和小分子靶向药物； 16 在开始GNC-035治疗前4周内接受过抗CD20治疗且仍有应答； 17 在开始GNC-035治疗前12周内接受过CAR-T治疗； 18 在本试验给药前4周或5个半衰期内（以时间较短为准）使用过其他临床试验的研究药物； 19 研究者认为不适合参加本临床试验的其它情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:GNC-035四特异性抗体注射液 英文通用名:GNC-035Tetra-specificantibodyinjection 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:6mg:3ml/瓶 用法用量:静脉输注2h~4h给药，0.048mg/kg-3.500mg/kg。 用药时程:每周1次（IV，QW）给药，3周为1个周期。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：剂量限制性毒性（DLT） 第1周期为DLT观察期，共3周。 安全性指标 2 Ib期：最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD） 选择DLT率估计值最接近目标DLT率的，但不超过DLT率等效区间上界值的最高剂量作为MTD。 安全性指标 3 Ib期：治疗过程中不良事件（TEAE）及其发生率和严重程度 筛选期至随访 安全性指标 4 Ib期：II期临床研究推荐剂量（RP2D） 实际临床研究中 安全性指标 5 II期：客观缓解率（ORR） 用药第 1 年，在C2D21±3天、C4D21±3天、C6D21±3天 、C8D21±3天后各进行一次，随后每 4个周期±3 天检查 1 次；用药第 2 年，每8个周期±3 天检查 1 次。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ib期：客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、CR率 用药第 1 年，在C2D21±3天、C4D21±3天、C6D21±3天 、C8D21±3天后各进行一次，随后每 4个周期±3 天检查 1 次；用药第 2 年，每8个周期±3 天检查 1 次。 有效性指标 2 Ib期：“研究药物相关的不良事件”发生的类型、频率、严重程度；体格检查异常；实验室检查异常等 筛选期至随访 安全性指标 3 Ib期：药代动力学（PK）参数，包括但不限于Cmax、Css、Tmax、AUC0-inf、AUC0-t、CL、T1/2等 第一周期至后续周期 有效性指标+安全性指标 4 Ib期：抗GNC-035抗体（ADA）的发生频率和滴度 给药前至安全性随访 有效性指标 5 II期：治疗过程中不良事件（TEAE）的发生类型、频率、严重程度 筛选期至随访 安全性指标 6 II期：疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）和无进展生存期（PFS） 用药第 1 年，在C2D21±3天、C4D21±3天、C6D21±3天 、C8D21±3天后各进行一次，随后每 4个周期±3 天检查 1 次；用药第 2 年，每8个周期±3 天检查 1 次。 有效性指标

1	姓名	邱录贵	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	022-23909171	Email	qiulg@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院血液病医院（天津市血研所）

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液病医院（天津市血研所）	邱录贵	中国	天津市	天津市
2	中国医学科学院血液病医院（天津市血研所）	易树华	中国	天津市	天津市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）伦理审查委员会	同意	2023-06-29

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 40 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；