长沙BEBT-607片I期临床试验-评价BEBT-607在伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的 I 期临床研究

登记号	CTR20231811	试验状态	进行中
申请人联系人	江克刚	首次公示信息日期	2023-06-14
申请人名称	广州必贝特医药股份有限公司

登记号	CTR20231811
相关登记号	暂无
药物名称	BEBT-607片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2200650/CXHL2200651
适应症	伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤
试验专业题目	一项两阶段、多中心、开放性的 I 期临床研究，评价BEBT-607在伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全耐受性、药代动力学和初步疗效
试验通俗题目	评价BEBT-607在伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的 I 期临床研究
试验方案编号	GBMT-607-P01	方案最新版本号	V1.0
版本日期:	2023-03-24	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	江克刚	联系人座机	020-36657255	联系人手机号	18664786382
联系人Email	kjiang@bebettermed.com	联系人邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市高新技术产业开发区科学城鹰崖石路25号	联系人邮编	510663

Ia期剂量递增阶段： 主要目的：评价BEBT-607治疗伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的耐受性和安全性，探索最大耐受剂量(MTD)和扩展推荐剂量(RDE)。次要目的：评价BEBT-607在伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学特征；评价BEBT-607治疗伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤的初步疗效； Ib期剂量扩展阶段： 主要目的：评价BEBT-607在RDE下治疗伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者的初步疗效，确定 II 期临床推荐剂量(RP2D)。次要目的：评价BEBT-607在RDE下治疗伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的安全性；进一步评价在RDE下，BEBT-607在伴有KRAS G12C突变的晚期或转移性实体瘤患者中的药代动力学特征。

试验分类	其他     其他说明:简要说明：安全性、耐受性和药代动力学。PK检测单位：苏州旭辉检测有限公司，中国江苏省昆山市	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄：≥18岁，性别不限。 2 经组织学确认的局部晚期或转移性恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败、不耐受标准治疗或无标准治疗。A.对于NSCLC的患者，既往经一线治疗失败(包括化疗或免疫治疗或靶向治疗等)；B.对于结直肠癌患者，至少先前经历过系统治疗方案（患有结直肠癌且微卫星不稳定性高的患者，如果临床适用，则必须至少接受了PD-1或PD-L1治疗）;C.对于NSCLC或结直肠癌以外的其他实体瘤患者，应至少接受过系统治疗且治疗失败。 3 根据RECIST 1.1定义的可测量或可评估的肿瘤病灶，Ib期患者要求必须至少存在一个可测量病灶。既往接受过放疗或其他局部治疗的肿瘤病灶，仅在完成治疗后明确记录有在治疗部位出现疾病进展的情况下视为可测量病灶。 4 ECOG评分0-1分，且在首次用药前两周中体能无下降。 5 预计生存期至少12周。 6 KRAS G12C突变患者，既往确认的基因组学KRAS G12C突变结果，肿瘤组织标本和血液学标本的结果均可接受。 7 在接受筛选期检查前14天内未接受过输血前提下，有良好的器官和骨髓功能，这些检查结果需在开始研究治疗前7天内完成：na.骨髓功能需满足：中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×10^9/L；血小板计数（PLT）≥100×10^9/L；血红蛋白（Hb）≥9g/dL；nb.肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5倍正常值上限或使用Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率≥50ml/min；nc.肝功能：总胆红素（TBIL）≤1.5×ULN（对于有记录的吉尔伯特综合症的受试者TBIL≤2.0×ULN或对于间接胆红素水平提示肝外升高来源的受试者TBIL≤3.0×ULN）；谷丙转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤2.5×ULN（如果发生肝转移时ALT和AST≤5×ULN）;nd.凝血功能：凝血酶原时间（PT）或部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5x正常上限（ULN），或国际标准化比率（INR）≤1.5或在目标范围内（如果进行预防性抗凝治疗)；ne.甲状腺功能：甲状腺功能检查(FT3、FT4和TSH)正常，或异常无症状且无需治疗。 8 大分子药物和静脉化疗药物洗脱期≥4周，口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物洗脱期≥2周。 9 对于有生育能力的男性和女性，必须愿意在第一次研究药物给药前30天和最后一天研究药物给药后6个月使用适当的避孕方法。 10 参加本次试验前1个月内未作为受试者参加临床试验。 11 既往抗癌治疗或外科手术的所有急性毒性反应缓解至基线严重程度或NCI CTCAE版本5.0≤1级（脱发或研究者认为对患者无安全风险的其他毒性除外）。 12 经过全面的了解，愿意签署知情同意书。
排除标准	1 短期内有出现危及生命的并发症风险的晚期患者（内脏危象的患者）。 2 有症状或不稳定的CNS转移，表现为出现临床症状的脑水肿、脊髓压迫、癌性脑膜炎、软脑膜疾病和/或进展性生长。稳定的定义为：n1)在使用或未使用抗癫痫药物情况下，癫痫未发作状态持续>12周；2)不需要使用糖皮质激素；3)连续多次影像学检查（扫描间隔时间至少8周）均显示呈稳定状态。 3 已知胃肠（GI）功能受损或是患有可能会显著影响口服药物的吸收或代谢的GI疾病。 4 进入研究前4周内进行过大手术（或在本研究期间拟行大手术的患者）、化学治疗、放射治疗、任何研究性药物或其他抗癌治疗。 5 已知对BEBT-607片的任何成分有过敏史或疑似过敏症状。 6 在进入研究之前的7天内患者接受过以下治疗，且计划在整个方案治疗期间使用以下药物：已知是CYP3A4、CYP2C8、CYP2D6强效抑制剂/诱导剂的药物；已知可以显著延长QT间期的药物。 7 在静息状态下，3次心电图（ECG）检查得出的Fridericia法平均校正QT间期（QTc）>470msec（女性）或>450msec（男性）（仅在第一次ECG提示QTc>470msec（女性)或>450msec（男性）时需要复测并取3次平均校正值）；长QT综合征病史或已证实有长QT综合征家族史；有临床意义的室性心律失常病史，或当前正在使用抗心律失常药或体内植入了用于治疗室性心律失常的除颤装置。 8 无法控制的电解质紊乱，可能会影响延长QTc药物的作用（如低钙血症 9 既往合并严重/不稳定型心绞痛、NCI CTCAE版本5.0≥2级的持续心律失常、任何级别的房颤、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外（包括一过性脑缺血发作或症状性肺栓塞）、6个月内有过心肌梗死或进行过冠状/周边动脉搭桥术。 10 入组前12个月内患有脑卒中或其他严重脑血管疾病的患者。 11 无法控制的活动性严重感染，以及有临床意义的以下活动性感染，包括乙肝（HBV）、丙肝（HCV）、已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病。活动性乙型肝炎定义为：乙肝表面抗原（HBsAg）和/或乙肝e抗原（HBeAg）阳性，且HBV-DNA≥2000IU/ml(相当于10^4拷贝/ml)；活动性丙型肝炎定义为HCV RNA高于检测上限。 12 存在无法通过引流或其他方法控制的第三间隙积液（如大量胸水和腹水）。 13 根据研究者的判断，有严重危害患者安全或影响患者完成研究的伴随疾病（如不可控制的高血压、不可控制的糖尿病、严重的自身免疫性疾病、不可控的间质性肺炎和甲状腺疾病等）。 14 其他严重急性或慢性医学或精神病症或实验室检查异常，可能增加参与研究的风险或增加研究药物给药相关的风险，或干扰研究结果，以及研究者认为患者不适合参与本研究的其他情况。 15 妊娠或哺乳期妇女。定义为受孕后直至妊娠终止状态的女性，在研究开始前7天内通过实验室人类绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin,hCG)检查确定。 16 有近期或主动自杀意念或行为。 17 罹患其他恶性肿瘤或有其他恶性肿瘤病史者，既往已得到有效控制的、非侵袭性的、5年无复发转移的皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌、甲状腺乳头状癌、宫颈原位癌和乳腺导管原位癌除外。 18 吞咽困难，或患有吸收障碍综合征、或其他无法通过肠道吸收药物的疾病或影响BEBT-607吸收的情况。 19 已知的活动性结核病。 20 患有Gilbert综合症或其他可能会导致在研究期间更容易出现肝功能检查异常的疾病的患者。 21 其他经研究者判断不符合入组的情况。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:BEBT-607片 英文通用名:BEBT-607tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg/片 用法用量:Ia期：口服，起始剂量为100mg/天，后续剂量采用加速滴定方式和“3+3”剂量递增原则，共设计6个剂量组。单次给药D1和连续给药D281次/天，其他时间2次/天。 用药时程:Ia期：单次给药；多次给药阶段：每28天为一个治疗周期，预估7个治疗周期。 2 中文通用名:BEBT-607片 英文通用名:BEBT-607tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:50mg/片 用法用量:Ib期：口服，根据Ia期临床结果，选择1-3个目标剂量进行扩展，2次/天，PK采血者第一周期D1和D281次/天，其他时间2次/天。 用药时程:Ib期：每28天为一个治疗周期，预估7个治疗周期。 3 中文通用名:BEBT-607片 英文通用名:BEBT-607tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg/片 用法用量:Ia期：口服，起始剂量为100mg/天，后续剂量采用加速滴定方式和“3+3”剂量递增原则，共设计6个剂量组。单次给药D1和连续给药D281次/天，其他时间2次/天。 用药时程:Ia期：单次给药；多次给药阶段：每28天为一个治疗周期，预估7个治疗周期。 4 中文通用名:BEBT-607片 英文通用名:BEBT-607tablets 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:200mg/片 用法用量:Ib期：口服，根据Ia期临床结果，选择1-3个目标剂量进行扩展，2次/天，PK采血者第一周期D1和D281次/天，其他时间2次/天。 用药时程:Ib期：每28天为一个治疗周期，预估7个治疗周期。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:NA 规格:NA 用法用量:NA 用药时程:NA

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD）、剂量限制性毒性（DLT）、扩展推荐剂量（RDE）、不良事件（AE）发生率及严重程度等。 Ia期剂量递增阶段：入组至试验结束。 安全性指标 2 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、完全缓解率（CR率）、部分缓解率（PR率）；II期临床研究推荐剂量。 Ib期剂量扩展阶段：筛选期，后续每8周。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 血药浓度及药代动力学参数：消除半衰期（t1/2）、血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t)、表观分布容积（Vss）等。 Ia期剂量递增阶段：单次给药阶段第1天给药前至给药后48h，连续给药阶段第15天和第27天给药前，第28天给药前至给药后48h。 有效性指标+安全性指标 2 客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）。 Ia期剂量递增阶段：筛选期、第1周期治疗结束时，后续每8周。 有效性指标 3 体格检查、实验室检查、ECOG评分、心电图检查、不良事件（AE）发生率及严重程度、合并用药等。 Ib期剂量扩展阶段：入组至试验结束。 安全性指标 4 血药浓度及药代动力学参数：消除半衰期（t1/2）、血药峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）、血药浓度-时间曲线下面积（AUC0-t)、表观分布容积（Vss）等。 Ib期剂量扩展阶段：第1天给药前至给药后24h，第15天和第27天给药前，第28天给药前至给药后24h。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	刘合利	学位	医学博士	职称	正高级
	电话	13874967285	Email	heliliu@csu.edu.cn	邮政地址	湖南省-长沙市-湘雅路87号
	邮编	410008	单位名称	中南大学湘雅医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中南大学湘雅医院	刘合利	中国	湖南省	长沙市
2	中南大学湘雅医院	徐平声	中国	湖南省	长沙市
3	湖南省肿瘤医院	刘怀	中国	湖南省	长沙市
4	湖南省肿瘤医院	张永昌	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中南大学湘雅医院医学伦理委员会	同意	2023-05-08

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 126 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；