北京ricolinostatI期临床试验-Ricolinostat治疗乳腺癌化疗诱导的周围神经病变（CIPN）的探索性研究

登记号	CTR20220099	试验状态	进行中
申请人联系人	焦成凤	首次公示信息日期	2022-01-17
申请人名称	北京本草瑞生医药科技香港有限公司/ 精鼎医药研究开发（上海）有限公司/ Penn Pharmaceutical Services Limited (PCI Pharma Services)

登记号	CTR20220099
相关登记号	CTR20213336
药物名称	ricolinostat
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	化疗诱导的周围神经病变（CIPN）
试验专业题目	一项在乳腺癌患者中考察Ricolinostat治疗化疗诱导的周围神经病变（CIPN）的安全性、有效性和生物标志物作用的探索性研究
试验通俗题目	Ricolinostat治疗乳腺癌化疗诱导的周围神经病变（CIPN）的探索性研究
试验方案编号	BCRG-CN-101	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2021-11-16	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	焦成凤	联系人座机	021-50800906	联系人手机号
联系人Email	joanna.jiao@3ebio.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区金科路2889弄长泰广场C座1203室	联系人邮编	201203

本研究的主要目的是评价 ricolinostat 在出现 CIPN 症状和体征的患者中的安全性和耐受性。 探索性目的是评估 ricolinostat 治疗对 CIPN 临床表现和 IENFD 的作用。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解研究的目的和要求，并能够自愿签署参与本研究的 ICF。 2 签署 ICF 时年龄≥ 18 岁且 3 诊断为乳腺癌且符合如下条件的女性患者：na. 接受过多西他赛或紫杉醇根治性辅助化疗治疗乳腺癌（即，除局部淋巴结外无转移性疾病）或接受过多西他赛或紫杉醇新辅助化疗治疗乳腺癌且完成了手术和辅助化疗。nb. 预计疾病可稳定至少达 6 个月，筛选时 Karnofsky 体能状态评分为 70 分或 70 分n以上。nc. 随机化前下肢持续存在紫杉醇或多西他赛诱导的周围神经病变已稳定（即，研究者根据检查、病史和患者报告判断无明显恶化或改善）至少 2 个月。nd. 随机化前 CIPN 相关症状已发生至少 3 个月，但不超过 12 个月。ne. 随机化前至少 1 个月已完成化疗。 4 存在 CIPN，定义为：na. 双侧下肢至少存在如下一种症状并呈手套和袜套样分布：疼痛或灼痛、麻木、刺痛感。随机化时可能存在或不存在上肢症状。nb. 下肢检查显示双腿针刺感受损，至少累及至脚踝。nc. 神经病理性症状在暴露于多西他赛或紫杉醇后发生，且无法归因于任何其他神经性疾病。nd. 此外，患者还必须符合如下条件：n1) EORTC-CIPN20 的感觉子量表中前 8 项相加的原始评分总和> 8 分（参见附n录 3 - 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）-CIPN20），以确保症状的严重程度足以需要进行治疗，n或者n2) 随机化前一周内平均疼痛的初始 NRS 评分≥ 4 分。 5 使用不良事件通用术语标准（CTCAE；v5.0）分级量表一般指导原则评估的神经病n变 6 有生育能力的女性患者（WOCBP）必须同意在研究期间以及完成研究药物治疗后n至少 3 个月内使用可靠的避孕方法。出于本研究的目的，可靠的避孕方法包括：禁n欲、口服避孕药、植埋式激素避孕药（例如：Nexplanon）、激素阴道避孕环（例如：nNuvaRing）、宫内节育器（至少放置 3 个月）或使用屏障法联合杀精剂。对于年龄n小于 60 岁且自末次月经后不到 2 年的女性患者，除非接受激素替代治疗，否则其n促卵泡激素（FSH）必须> 40 IU/L 且雌二醇必须 7 能够遵守研究访视时间表和其他方案要求。
排除标准	1 孕妇或哺乳期女性。 2 体重过重，定义为体重指数（BMI）> 40 kg/m2。 3 存在除 CIPN 以外的任何神经病变。 4 存在可用来更好的解释神经病变病因的一类基础疾病，这些基础疾病常常伴发神经n病变，例如：糖尿病或重度 B12 缺乏的风险因素（吸收不良综合征、萎缩性胃炎、n严格素食主义者膳食等），或与 B12 缺乏一致的巨幼红细胞（大红细胞）性贫血。n但化疗开始前已成功进行治疗且与神经病变无关的轻度 B12 缺乏患者可参与本研究。 5 接受过含铂类（包括顺铂、卡铂、奈达铂、奥沙利铂、洛铂）和曲妥珠单抗-美坦新偶联物（T-DM1）药物治疗的患者。 6 根据研究者的判断，受累皮区存在可能干扰神经病理性疼痛病症评价的皮肤疾病。 7 存在非 CIPN 疼痛，可能干扰研究评估和/或外周神经病理性疼痛自我评价。 8 研究者根据临床病史判断，随机化前 1 年内存在酗酒或药物/化学药品滥用史。 9 筛选前一个月内每周有 3 天或 3 天以上使用≥ 30 mg 吗啡剂量当量的阿片类药物。 10 筛选前一个月内使用了大麻二酚（CBD）。 11 筛选时对违禁药物或非处方管制物质的尿药物筛查结果呈阳性*。 12 从筛选至研究结束期间，计划变更当前用药或其他任何旨在治疗或缓解 CIPN 体征或症状的干预措施。 13 使用植入式医疗器械（例如：脊髓刺激器、鞘内输注泵或周围神经刺激器）治疗疼痛。 14 筛选时，12 导联心电图（ECG）上采用 Fridericia 公式按心率校正的 QT 间期n（QTcF）> 460 ms 或> 480 ms（对于存在右束支传导阻滞的情况），或需要使用已n知可延长 QT 间期的药物（包括阿奇霉素、氯喹/甲氟喹、克拉霉素、氟哌利多、红n霉素、莫西沙星和七氟烷）治疗，或存在长 QT 综合征或室性心律失常（包括尖端n扭转型室速和室性二联律）家族史或个人史、既往存在不能归因于已确定、一过性n原因的 QT 间期延长史*。 15 存在如下任何异常实验室检查值：血红蛋白 16 使用 Cockcroft-Gault 方程计算的肌酐清除率（CCr）≤ 50 mL/min。CCr（ml/min)= 【（140 - 年龄）× 体重(kg)】/【72 × 血肌酐（mg/dL) 】（女性 × 0.85） 17 血清总胆红素值> 1.5 × 正常值上限（ULN），或> 3 × ULN（对于证实存在 Gilbert’sn疾病的情况）*。 18 血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）值> 2.0 × ULN*。 19 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、急性甲型肝炎或活动性肝炎病毒（乙型或丙型肝n炎病毒）感染*。定义为除丙肝病毒抗体（HCV-Ab）阳性同时 HCV RNA 定量为阴n性者外，其他 HCV-Ab 阳性者、人类免疫缺陷病毒（HIV）阳性者、甲型肝炎病毒n抗体（抗 HAV IgM）阳性者；乙肝病毒筛查项目包括乙肝表面抗原（HBsAg）、乙n肝表面抗体（HBsAb）及乙肝核心抗体（HBcAb）：HBsAg 阳性和/或者 HBcAb 阳n性则需要接受 HBV DNA 的检查，如果 HBV DNA 阳性则筛选失败； 20 凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR）或部分凝血活酶时间（PTT）或活化部分凝血活酶时间（APTT）> 1.5 × ULN。 21 筛选前五年内患任何其它活动性的恶性肿瘤，皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、原位黑色素瘤或已治愈的原位宫颈癌除外。 22 无法控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或影响方案依从性的精神疾病/社会状况。 23 在过去 3 个月内患有可能影响药物吸收的具有临床意义或严重胃肠道疾病或状况的病史，例如，活动性胃溃疡和十二指肠溃疡、溃疡性结肠炎和其他消化道疾病、伴有活动性出血的胃肠道肿瘤、或其他可能导致出血或穿孔的胃肠道疾病。 24 在筛选前 1 个月内参与过涉及试验药品治疗的临床研究。允许同时参与观察性研究（即，不使用试验药物治疗）的患者入组本研究，但前提是患者参与观察性研究不会干扰本方案的程序和实施。 25 在研究期间可能需要接受化疗或其他任何可能会干扰方案依从性、完成研究的能力和研究评估的治疗。 26 首次服用试验药物前 4 周内进行大手术，或未从主要副作用中恢复。 27 筛查前 2 周内进行任何放射治疗。 28 根据研究者的判断，患者存在任何可能使其在参与研究期间面临过度风险、可能混淆研究结果或预期会影响患者依从研究治疗和评价要求的严重医学状况或合并症、实验室检查异常或未另行说明的精神疾病。 29 已知患有出血性疾病或使用除阿司匹林以外的抗凝剂的患者。 30 筛选期通过逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）检测2019冠状病毒疾病（COVID-19）n阳性的患者。n*注：如果筛选期实验室检查结果存疑（例如：实验室错误），或由一过性事件所n致（消退后不太可能复发），可进行一次复检。如果进行复检，则研究者应记录复检的n原因，如果复检结果在可接受范围内，则患者可参与本研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:瑞可利诺司他口服液 英文通用名:Ricolinostat 商品名称:NA 剂型:口服制剂 规格:120mg/12mL 用法用量:早上餐前至少30分钟或餐后至少2小时接受ricolinostat120mg，每日一次（QD）口服给药；每次给药剂量为12mL液体制剂（10mgricolinostat/mL）。 用药时程:持续给药24周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:瑞可利诺司他安慰剂 英文通用名:Ricolinostatplacebo 商品名称:NA 剂型:口服制剂 规格:12mL/瓶 用法用量:早上餐前至少30分钟或餐后至少2小时接受安慰剂12mL液体制剂QD口服给药。 用药时程:持续给药24周

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 主要终点为治疗期间出现的不良事件（TEAE）的发生率。 治疗期间 有效性指标+安全性指标 2 安全性评估将包括不良事件（AE）、生命体征、体格检查、12 导联 ECG 和实验室检测。 26周 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 IENFD 相较于基线的变化。 26周 有效性指标+安全性指标 2 神经病变严重程度相较于基线的变化（通过 TNSc 来评估）。 26周 有效性指标+安全性指标 3 神经病变严重程度相较于基线的变化（通过 TNSc 来评估）。 26周 有效性指标+安全性指标 4 神经病理性体征和症状对功能的影响（针对疼痛和感觉评定项）相较于基线的变化（通过 EORTC-CIPN20 感觉子量表来评估）。 26周 有效性指标+安全性指标 5 疼痛相较于基线的变化（通过患者报告的疼痛[NRS]来评估）。 26周 有效性指标+安全性指标 6 研究期间治疗组与安慰剂组中使用急救止痛药的情况。n可能会在分析研究数据时确定其他探索性终点。详细信息将在临床研究n报告中提供。 26周 有效性指标+安全性指标

1	姓名	徐兵河	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13501028690	Email	xbhbgb290@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	徐兵河	中国	北京市	北京市
2	江苏省人民医院	殷咏梅	中国	江苏省	南京市
3	天津医科大学肿瘤医院	佟仲生	中国	天津市	天津市
4	中山大学孙逸仙纪念医院	姚和瑞	中国	广东省	广州市
5	蚌埠医学院第一附属医院	李洪涛	中国	安徽省	蚌埠市
6	重庆医科大学第一附属医院	程巧	中国	重庆市	重庆市
7	河北省肿瘤医院（河北医科大学第四医院）	刘运江	中国	河北省	石家庄市
8	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
9	华中科技大学同济医学院附属协和医院	黄韬	中国	湖北省	武汉市
10	华中科技大学同济医学院附属同济医院	李兴睿	中国	湖北省	武汉市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-12-10

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 57 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；