哈尔滨AK119注射液II期临床试验-AK112和AK119联合或不联合化疗在晚期微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌的Ib/II期研究

登记号	CTR20230869	试验状态	进行中
申请人联系人	姚志芳	首次公示信息日期	2023-03-23
申请人名称	中山康方生物医药有限公司

登记号	CTR20230869
相关登记号	CTR20222886,CTR20230347
药物名称	AK119注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期微卫星稳定的结直肠癌
试验专业题目	一项关于AK112和AK119联合或不联合化疗在晚期微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌的Ib/II期临床研究
试验通俗题目	AK112和AK119联合或不联合化疗在晚期微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌的Ib/II期研究
试验方案编号	AK119-202	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2022-12-28	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1
联系人姓名	姚志芳	联系人座机	0760-89873998	联系人手机号
联系人Email	zhifang.yao@akesobio.com	联系人邮政地址	广东省-中山市-中山市火炬开发区神农路6号	联系人邮编	528437

主要目的： 1.评价AK119和AK112联合或不联合化疗在微卫星稳定（pMMR/MSS）的结直肠癌（CRC）中的抗肿瘤活性。 2.评估AK119和AK112联合或不联合化疗在pMMR/MSS CRC中的安全性。 3.AK119和AK112联合或不联合化疗的II期临床研究推荐剂量（RP2D）。 次要目的： 1.评价AK119和AK112联合或不联合化疗在pMMR/MSS CRC中的总生存。 2.评价AK119联合AK112 联合或不联合化疗在pMMR/MSS CRC中的药代动力学（PK）特征。 3.评价AK119联合AK112 联合或不联合化疗在pMMR/MSS CRC中的免疫原性。 探索性目的： 1.采用免疫实体瘤疗效评价标准（iRECIST） 初步评估AK119和AK112 联合或不联合化疗在pMMR/MSS CRC的抗肿瘤活性。 2.探索受试者肿瘤组织中与AK112 和AK119联合或不联合化疗抗肿瘤活性相关的潜在生物标志物。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解并自愿签署书面知情同意书， 知情同意书必须在执行研究要求的指定研究程序前签署。 2 在签署知情同意书（ICF） 时年龄≥ 18 岁， 男女均可。 3 经病理组织学确诊的微卫星稳定的结直肠腺癌； 微卫星稳定定义为：na) 免疫组织化学方法检测4个常见 MMR 蛋白 (MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2) 的表达，所有4个蛋白表达均阳性为 pMMR（ 错配修复功能完整）；或nb) PCR 方法检测位点 (BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123和D17S250)， 检测结果为微卫星稳定或微卫星低度不稳定。 4 第一、 二队列：既往至少经过 2 线标准治疗失败的复发或转移的结直肠癌。 5 第三、 四队列：未经系统性治疗的不可手术治愈的复发或转移性的结直肠癌，对于既往接受过诱导化疗、同期放化疗或辅助/新辅助化疗的受试者，复发时间需距离自上次治疗结束至少6个月。 6 根据 RECIST v1.1 标准，受试者至少有一个可测量肿瘤病灶；接受过放疗的病灶不选择为靶病灶，除非放疗病灶作为唯一可测量病灶且根据影像学判断明确进展，可考虑作为靶病灶 。 7 东部肿瘤协作组织（ECOG） 体能状态评分为 0 或 1。 8 预期生存期≥3 个月。 9 具有良好的器官功能。 10 首次给药前7天内，育龄期女性必须确认血清妊娠试验为阴性并同意在研究药物使用期间及末次给药后120天内采用有效避孕措施。
排除标准	1 病理组织学检查证实为其他病理类型，如鳞状细胞癌、腺鳞癌、肉瘤、未分化癌、胃肠间质瘤等。 2 首次给药前2周内针对病灶进行姑息性局部治疗；首次给药前2周内接受过系统性非特异性免疫调节治疗（如白介素、干扰素、胸腺肽等）；首次给药前2周内曾接受具有抗肿瘤适应症的中草药或中成药。 3 既往接受过抗CD73抑制剂的治疗、免疫检查点抑制剂（如：抗PD-1抗体、抗 PD-L1抗体、抗 CTLA-4抗体等）、免疫检查点激动剂（如：针对ICOS、CD40、CD137、GITR、OX40靶点的抗体等）、免疫细胞治疗（如CAR-T）等针对肿瘤免疫作用机制的治疗。 4 首次给药前6个月内有胃肠道穿孔、胃肠道瘘管病史的。如果穿孔或瘘管已经经过切除或修补等治疗，且经研究者判断疾病恢复或缓解，可允许入组。 5 活动性或既往记录的炎症性肠病（如克罗恩病或溃疡性结肠炎）。无法吞咽、吸收不良综合症，或不可控的恶心、呕吐、腹泻或其他严重影响药物服用和吸收的胃肠道疾病。 6 除受试者在入组研究时患有的肿瘤外，在之前5年内有活动性恶性肿瘤。但参加研究的肿瘤和已治愈的局部肿瘤除外，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、浅表性膀胱癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌、局限性前列腺癌、微小乳头状甲状腺癌等。 7 在首次给药前3周内接受最后一次系统性抗肿瘤治疗；首次给药前2周内接受过小分子TKI治疗（只适用于第一二队列）。 8 已知存在有活动性或未经治疗的脑转移、脑膜转移、脊髓压迫或软脑膜疾病。但允许符合以下要求且中枢神经系统之外存在可测量病灶的受试者入组：经过治疗后无症状，在研究治疗开始前影像学稳定至少4周（如无新的或扩大的脑转移病灶），且已经停止全身性糖皮质激素和抗惊厥药物治疗至少2周。 9 存在有临床症状的胸腔积液、心包积液或需要经常性引流的腹水（≥1次/月）。 10 研究治疗开始前2年内需要系统治疗的活动性自身免疫性疾病，或研究者判断存在可能复发或计划治疗的自身免疫性疾病。以下除外：n不需系统治疗的皮肤病（如：白癜风、脱发、银屑病或湿疹）；n由自身免疫性甲状腺炎引起的甲状腺功能减退，仅需要稳定剂量的激素替代治疗；n仅需要稳定剂量的胰岛素替代治疗的I型糖尿病；n童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预；n研究者判断所患疾病在无外部触发因素的情况下不会复发。 11 存在下列任何心脑血管疾病或心脑血管风险因素：n首次给药前6个月内发生心肌梗塞、不稳定型心绞痛、脑血管意外、一过性脑缺血发作、急性或持续性心肌缺血、症状性心力衰竭（按照纽约心脏病协会功能分级确定的2级及以上）、症状性或控制不佳的心律失常、或任何动脉血栓栓塞事件；n首次用药前3个月内有深静脉血栓、肺栓塞或其它严重的血栓栓塞的病史；n存在主动脉瘤、主动脉夹层动脉瘤、颈内动脉狭窄等可能危及生命或6个月内需要手术的重大血管疾病；n既往有心肌炎、心肌病病史；n左室射血分数（LVEF）＜50%。 12 既往抗肿瘤治疗未能缓解的毒性，定义为未消退至美国国家癌症研究所不良事件通用术语标准（NCI CTCAE v5.0）0级或1级，或入选/排除标准中规定的水平，但脱发/色素沉着除外。对于发生不可逆毒性且预期研究药物给药后不会加重的受试者（例如听力损失），在与医学监察员协商后，可能会被纳入研究。放疗引起的远期毒性，经研究者判断不能恢复的受试者，在与医学监察员协商后，可能会被纳入研究。 13 根据NCI CTCAE v5.0标准定义≥2级周围神经疾病。 14 已知存在间质性肺病或非感染性肺炎，该疾病目前有症状或既往需要系统性糖皮质激素治疗，研究者判断可能影响与研究治疗相关的毒性评估或管理。 15 已知存在活动性肺结核。怀疑有活动性肺结核的受试者，需检查胸部影像学检查、痰液以及通过临床症状和体征排除。 16 在首次给药前2周内接受过系统性抗感染治疗（不包括乙型肝炎或丙型肝炎的抗病毒治疗）。 17 已知异体器官移植史和异体造血干细胞移植史。 18 存在活动性憩室炎、腹腔脓肿、胃肠道梗阻。 19 在首次给药前4周内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如临床活动性咯血（定义为咳出或咯出≥1茶匙鲜血或小血块或只咳血无痰液，允许痰中带血者入组）、消化道出血、出血性胃溃疡（如内镜下显示病灶活动性出血征象）、鼻腔出血（不包括鼻衄出血及回缩性涕血）、脉管炎等。 20 首次给药前28天内预计在研究期间需要进行大手术。 21 活动性乙型肝炎或活动性的丙型肝炎受试者。 22 已知存在免疫缺陷病史或者HIV检测阳性者。 23 已知活动性梅毒感染。 24 正在参加另一项临床研究，除非是观察性、非干预性临床研究或干预性研究的随访期。 25 在首次给药前14天内需要使用糖皮质激素（＞10mg/天泼尼松或等效剂量药物）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的受试者。以下除外：n如果没有活动性自身免疫性疾病，允许使用吸入性、眼科或局部使用糖皮质激素或剂量≤10mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素治疗；n生理剂量的系统性糖皮质激素的用量≤10 mg/天泼尼松或等效剂量的其他糖皮质激素；n糖皮质激素作为输液相关反应或过敏反应预处理（如：CT检查前用药等）。 26 在首次给药前的 30 天内接种了活疫苗，或计划在研究期间接种活疫苗。 27 存在严重神经或精神疾病，包括痴呆和癫痫发作。 28 经充分抗高血压药物治疗仍无法控制的高血压（定义为收缩压>160mmHg或舒张压>100 mmHg），或有发生高血压危象、高血压脑病的病史。 29 首次用药前14天内接受过持续的抗血小板或抗凝治疗（预防性使用抗凝剂除外，例如为保持静脉血管通畅而使用抗凝剂等）。 30 尿蛋白≥2+且24小时尿蛋白>1 g/24 h 或尿蛋白/肌酐比值>1mg/dL。 31 已知对其他单克隆抗体产生严重超敏反应的病史或已知对所有研究药物或其任何成份有过敏或超敏反应史的受试者。 32 妊娠期或哺乳期女性。 33 研究者认为可能会导致接受研究药物治疗有风险，或将干扰研究药物的评价或受试者安全性或研究结果解析的任何状况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:AK119 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:320mg/8ml/瓶 用法用量:20mg/kg，40mg/kg和剂量探索后确定剂量每2周1次，静脉滴注 用药时程:研究者判断受试者无法继续获益、出现不可耐受的毒性、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定、受试者撤回知情同意或方案规定的其他原因需终止治疗（以先发生者为准） 2 中文通用名:AK112注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/10ml/瓶 用法用量:20mg/kg每2周1次，静脉滴注 用药时程:研究者判断受试者无法继续获益、出现不可耐受的毒性、影响进一步治疗的合并疾病、研究者决定、受试者撤回知情同意或方案规定的其他原因需终止治疗（以先发生者为准）
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR），基于RECIST 1.1 受试者在入组后n54 周内以每 6 周（ ±7 天） 进行 1 次肿瘤评估， 之后以每 9 周（ ±7 天） 进行 1 次肿瘤评n估 有效性指标 2 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率和严重程度、有临床意义的异常实验室检查结果 研究期间 安全性指标 3 AK119和AK112联合或不联合化疗的RP2D 从首例患者入组至末次患者出组 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据RECIST 1.1评估的疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、至缓解时间（TTR）、无进展生存期（PFS） 受试者在入组后n54 周内以每 6 周（ ±7 天） 进行 1 次肿瘤评估， 之后以每 9 周（ ±7 天） 进行 1 次肿瘤评n估 有效性指标 2 总生存期（OS）及12个月OS率 末次给药后3个月±14天 有效性指标 3 药代动力学：AK119、AK112给药后，个体受试者在不同时间点的AK119、AK112药物浓度、药代动力学参数 研究期间根据样本数量定期分析 有效性指标+安全性指标 4 免疫原性：产生可检测抗AK119抗体、抗AK112抗体的受试者数量和百分比 研究期间根据样本数量定期分析 有效性指标+安全性指标

1	姓名	张艳桥	学位	医学博士	职称	教授
	电话	15104514336	Email	yanqiaozhanggcp@163.com	邮政地址	黑龙江省-哈尔滨市-南岗区哈平路150号
	邮编	150000	单位名称	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
2	湖南省肿瘤医院	王伟	中国	湖南省	长沙市
3	河南科技大学第一附属医院	高晓会	中国	河南省	洛阳市
4	山东省肿瘤医院	李长征	中国	山东省	济南市
5	浙江肿瘤医院	钟海均	中国	浙江省	杭州市
6	浙江省人民医院	杨柳	中国	浙江省	杭州市
7	郑州大学第一附属医院	宗红	中国	河南省	郑州市
8	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2023-02-14

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 72 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；