北京CG001419片II期临床试验-CG001419在NTRK基因异常的局部晚期/转移性成人实体瘤受试者中的1/2期临床研究

登记号	CTR20222742	试验状态	进行中
申请人联系人	高得瑞	首次公示信息日期	2022-10-24
申请人名称	上海睿跃生物科技有限公司

登记号	CTR20222742
相关登记号	暂无
药物名称	CG001419片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	CXHL2200332/CXHL2200331
适应症	治疗具有NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达晚期/转移性成人实体瘤
试验专业题目	一项在NTRK基因融合、NTRK基因点突变和NTRK基因扩增或过表达的局部晚期/转移性成人实体瘤受试者中评估CG001419的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的开放性、多中心、1/2期临床研究
试验通俗题目	CG001419在NTRK基因异常的局部晚期/转移性成人实体瘤受试者中的1/2期临床研究
试验方案编号	CG-NTRK-1419001	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2022-04-18	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	高得瑞	联系人座机	021-50802786-134	联系人手机号	17710704665
联系人Email	derui.gao@cullgen.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区川宏路230号6号楼	联系人邮编	201202

I期：主要目的：1.确定成人晚期/转移性实体瘤受试者口服CG001419的MTD和/或II期RP2D。2.确定CG001419安全性和耐受性。 次要目的：1.评估CG001419的PK特征。2.评估食物效应对CG001419的PK影响。3.评估CG001419抗肿瘤活性。 探索性目的：1.探索CG001419的PD特征。2.探索肿瘤组织中CG001419的PK暴露水平。3.探索血浆中CG001419代谢产物。4.探索CG001419剂量和/或血浆PK暴露与效应关系，包括有效性和安全性。5.探索NTRK变异形式与疗效相关性。 II期：主要目的：.评估CG001419在携带致癌NTRK融合、突变、扩增或过表达的成人晚期或转移性实体肿瘤受试者中临床疗效。 次要目的：1.评估CG001419的安全性和耐受性。2.评估CG001419的PK特征。 探索性目的：1.探索CG001419治疗中肿瘤分子标记物与疗效关系。2.探索CG001419获得性耐药机制。3.评估CG001419剂量和/或PK暴露与反应关系，包括有效性和安全性。4.探索CG001419在肿瘤组织中的稳态浓度与TRK蛋白降解相关性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年龄≥18，性别不限。 2 预计生存期≥3个月。 3 组织学或细胞学确诊的不可切除的局部晚期或转移性实体瘤，经标准治疗失败、标准治疗不耐受/不适合接受标准治疗，或无标准治疗。 4 剂量递增阶段对NTRK基因/TRK蛋白状态无要求，但优先纳入致癌性NTRK/TRK变异肿瘤。剂量扩展阶段及适应证扩展阶段纳入致癌性NTRK/TRK变异肿瘤（肿瘤组织或外周血由中心实验室检测确认）。 5 适应证扩展段分为以下4个队列，入组要求分别为：n队列1：具有经确认的致癌性NTRK融合，且既往未接受过恩曲替尼、拉罗替尼和/或其他选择性TRK-TKI治疗的受试者。n队列2：具有经确认的致癌性NTRK融合，经恩曲替尼、拉罗替尼和/或其他选择性TRK-TKI治疗失败的受试者。n队列3：具有经确认含非融合型NTRK点突变且泛TRK蛋白免疫组化阳性的受试者，不论既往是否接受过TRK-TKI治疗。n队列4：具有非融合型NTRK基因扩增或TRK蛋白过表达的受试者，不论既往是否接受过TRK-TKI治疗。n注：1）NTRK点突变包括SNV和InDel；n2）泛TRK蛋白免疫组化阳性定义为>1%的肿瘤细胞染色强过背景（≥1+）；n3）NTRK基因扩增定义为DNA拷贝数≥4且泛TRK蛋白免疫组化阳性；n4）TRK蛋白过表达定义为>5%的肿瘤细胞泛TRK蛋白免疫组化染色≥2+。 6 根据RECIST v1.1标准（附录4）（或mRECIST v1.1标准[附录5]用于CNS肿瘤或转移），至少有1个可测量的靶病灶。在剂量探索阶段，可接受病灶可评估但不可测量。 7 原发性CNS肿瘤或脑转移瘤的受试者需经过治疗后且症状稳定至少2周以上（无需类固醇/糖皮质激素治疗），或接受≤4 mg/天的地塞米松（或等效剂量）治疗且症状稳定4周以上，可同时接受预防性的非肝酶诱导活性的抗癫痫类药物治疗。 8 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分（附录8）≤2。 9 受试者同意提供肿瘤组织标本（或新鲜活检）和/或外周血用于NTRK状态确认及相关生物标记物检测（剂量扩展阶段及适应证扩展阶段所有受试者必须提供基线期肿瘤组织样本，剂量递增阶段应尽量提供），并愿意考虑研究过程中，在研究者认为安全且可行的情况下，接受肿瘤活检。 10 有足够的器官功能，在首次药前7天内的实验室检测结果要满足以下要求：n1)tANC≥1.5×109/L，且PLT≥90×109/L，且血红蛋白≥90 g/L，且检查前14天内未接受过输血或集落刺激因子治疗；n2)t肝功能：白蛋白≥28 g/L，TBIL≤1.5×ULN，AST或血清谷草转氨酶（SGOT）、ALT或血清谷丙转氨酶（SGPT）和ALP≤2.5×ULN；已知Gilbert综合征受试者，TBIL≤3×ULN，直接胆红素≤1.5×ULN；存在肝转移时：ALT和AST≤5×ULN；存在骨转移时：碱性磷酸酶≤5×ULN；n3)t肾功能：血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率>50 mL/min（肌酐清除率采用Cockcroft-Gault公式计算[参见附录9]）。 11 根据NCI-CTCAE v5.0标准，既往治疗的毒性反应应恢复为≤1级，脱发及长期稳定的慢性疾病除外。 12 能够吞咽完整形态的片剂（不得咀嚼、压碎）。 13 非妊娠期或哺乳期。n有生育能力的女性受试者（生育能力定义参见附录3）筛选期血清妊娠试验（血清-人绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）为阴性。n无生育能力的女性受试者定义为自然闭经至少连续持续12个月、并具有相应的临床特征（如年龄、血管舒缩症状史）；或者进行过双侧卵巢切除术、子宫切除术；但双侧输卵管结扎者需行血妊娠检查。n有生育能力的女性伴侣的男性受试者和有生育能力的女性受试者必须同意在治疗期间和最后一剂CG001419给药后的90天内采取有效的避孕措施或禁欲（详细的避孕指导可参考附录3），男性受试者在参与研究期间以及最后一剂CG001419给药后的90天内也必须避免捐献精子。 14 受试者自愿参加本研究并签署知情同意书，了解研究目的、过程、性质、意义、可能的获益和潜在的风险，愿意并能够遵从计划访视、治疗计划、实验室检查和其他研究指示或程序。
排除标准	1 研究首次给药前28天内参与另一项治疗性临床研究。 2 研究首次给药前28天或5个药物半衰期（以较短者为准）内接受过抗肿瘤药物治疗（化疗、内分泌治疗、靶向治疗、免疫治疗、生物治疗等）。以下情况除外：n1)t亚硝基脲或丝裂霉素C为首次使用研究药物前6周内；n2)t口服氟尿嘧啶类和小分子靶向药物为首次使用研究药物前2周或药物的5个半衰期内（以时间较长者为准）；n3)t有抗肿瘤适应证的中药为首次使用研究药物前2周内。 3 研究首次给药前4周内接受过大手术，或预期研究期间会进行大手术，诊断性手术除外。 4 研究首次给药前4周内接受过放射治疗，用于缓解症状的局部姑息性放射治疗距离研究首次给药2周以上则允许入组。 5 受试者在过去3年内曾被确诊或需要治疗其他原发性恶性肿瘤（前列腺癌、基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、任何其他目前处于完全缓解期的原位癌症除外），剂量递增阶段除外。 6 合并癌性脑膜炎或软脑膜播散或脊髓压迫的受试者不允许入组。适应证扩展阶段会根据已有的颅内肿瘤治疗初步数据，由申办者和SRC讨论后决定该类受试者是否可以继续参与研究。 7 存在其他2级以上中枢神经系统病变或外周神经病变。 8 既往6个月内出现严重的心脑血管疾病，包括并不限于以下任何一项的受试者：心肌梗死、不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉搭桥术、症状性充血性心脏衰竭、或纽约心脏病协会II至Ⅳ级心脏病、脑血管意外或短暂性脑缺血发作、肺栓塞、深静脉血栓形成。 9 QTc间期延长（由Fridericia校正公式校正[附录10]）≥480 mSec。 10 存在未受控制的高血压（收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg）或低血压（收缩压 11 已知活动性感染，包括但不限于：n1)t乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染活跃期；如果乙型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）或HCV抗体阳性，则应相应进行HBV-DNA或HCV-RNA检测，HBV-DNA低于正常值上限，HCV-RNA阴性的受试者允许入组，但需按照治疗医生的指示定期监测HBV-DNA、HCV-RNA；n2)t已知人体免疫缺陷病毒（HIV）感染或既往获得性免疫缺陷综合征（AIDS）病史，但接受标准抗HIV治疗且HIV病毒载量低于检出值的受试者可入组，此类受试者入组后需按照治疗医生的指示继续抗HIV治疗及定期监测HIV病毒载量；n3)t活动性结核；n4)t研究首次给药前14天内存在需要进行系统抗感染治疗的活动性感染。 12 活动性胃肠疾病（如胃肠道溃疡、克罗恩病、溃疡性结肠炎或短肠综合征）或可能影响药物吸收的其他综合征。 13 存在2级或以上的皮肤溃疡。 14 已知对CG001419或其辅料过敏或不耐受（轻度乳糖不耐受者，在告知可能出现的不耐受症状并同意的条件下，仍可入组）。 15 可能影响研究依从性的精神疾病或药物滥用疾病。 16 存在可能增加研究药物给药相关的风险，依从性差，或可能干扰对研究结果的解释，或其他研究者认为不适合入组的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:CG001419片 英文通用名:暂无 商品名称:暂无 剂型:片剂 规格:25mg/片、30片/瓶 用法用量:递增剂量组包括：200mgBID，400mgQD，800mgQD，和700mgBID；QD给药，每日早晨一次；BID给药，早晚间隔12小时各一次。 用药时程:重复给药以28天为一个治疗周期。 2 中文通用名:CG001419片 英文通用名:暂无 商品名称:暂无 剂型:片剂 规格:100mg/片、30片/瓶 用法用量:递增剂量组包括：200mgBID，400mgQD，800mgQD，和700mgBID；QD给药，每日早晨一次；BID给药，早晚间隔12小时各一次。 用药时程:重复给药以28天为一个治疗周期。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：最大耐受剂量（MTD） 第一个给药周期后，DLT评价。 安全性指标 2 I期：2期推荐剂量（RP2D） 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 3 I期：安全性特征和耐受性 整个试验周期 安全性指标 4 II期：ORR，由独立影像评估委员会（IRC）基于RECIST v1.1判定 整个试验周期 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 I期：评估CG001419在血浆中的药代动力学（PK）特征 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 2 I期：评估食物效应对CG001419 PK的影响 C0D1单次口服给药（空腹10小时后），给药后观察5天，同时采集相应的PK样本；经历5天洗脱期后，于C0D6再次进行单次进食给药（进食标准餐），给药后观察5天并采集相应PK样本。 有效性指标+安全性指标 3 I期：初步评估CG001419的抗肿瘤活性 整个试验周期 有效性指标 4 II期：评估CG001419的总体安全性和耐受性 整个试验周期 有效性指标+安全性指标 5 II期：评估CG001419在血浆中的PK特征 整个试验周期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李宁	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-87788713	Email	lining@cicams.ac.cn	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	李宁	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2022-08-23

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；