上海重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液II期临床试验-抗EGFR单抗联合治疗或单药在晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究

登记号	CTR20222315	试验状态	进行中
申请人联系人	李芸	首次公示信息日期	2022-09-13
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术股份有限公司/ 上海复宏汉霖生物制药有限公司

登记号	CTR20222315
相关登记号	暂无
药物名称	重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	一项评估HLX07（重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液）联合治疗或单药在晚期肝细胞癌（HCC）受试者中的有效性和安全性的开放、多中心Ⅱ期临床研究
试验通俗题目	抗EGFR单抗联合治疗或单药在晚期肝细胞癌的Ⅱ期临床研究
试验方案编号	HLX07-HCC201	方案最新版本号	1.0
版本日期:	2021-12-27	方案是否为联合用药	是

申请人名称	1 2
联系人姓名	李芸	联系人座机	021-33395800-6242	联系人手机号
联系人Email	Shirley_Li@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区虹梅路1801号A区凯科国际大厦7楼	联系人邮编	200233

主要目的：初步评价HLX07 + HLX10 +HLX04、HLX07 +仑伐替尼、HLX07单药在晚期HCC中抗肿瘤疗效 次要目的：初步评价HLX07 + HLX10 +HLX04、HLX07 +仑伐替尼、HLX07单药在晚期HCC中安全性和耐受性 评价HLX07的PK特征及免疫原性 三级/探索性目的：探索肿瘤组织PD-L1表达、EGFR表达与疗效的关系

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿参加临床研究；完全了解、知情本研究并签署知情同意书（Informed Consent Form，ICF）；愿意遵循并有能力完成所有试验程序。 2 签署ICF时年龄 ≥ 18周岁，且 ≤ 75周岁，男女不限。 3 经病理组织学或者细胞学检查确诊的晚期肝细胞癌（HCC）受试者，或临床诊断符合美国肝病协会（AASLD）肝细胞癌诊断标准。 4 受试者的既往治疗需符合以下入组条件：nA组受试者：既往未接受过系统性HCC治疗。nB组受试者：既往接受过1线系统性HCC治疗（1线系统性抗HCC指PD-1/L1为主的联合治疗）进展，或不耐受或对于1线治疗有禁忌症。nC组受试者：既往接受过2线或2线以上系统性HCC治疗（必需包括：1、PD-1/L1为主的治疗、2、仑伐替尼或索拉非尼）。 5 首次用药前4周内，经研究者根据RECIST v1.1要求评估的至少有一个可测量靶病灶。n注意：可测量靶病灶不能选自既往放疗部位。如果既往放疗部位的靶病灶是唯一一个可选靶病灶，研究者需提供显示放疗完成后该病灶明显进展的前后影像学数据。 6 研究药物首次用药前7天内的Child-Pugh肝功能评级（附录三）：A级与较好的B级（ ≤ 7分）。 7 B、C组受试者既往系统性治疗（化疗、内分泌治疗、免疫治疗、靶向治疗）结束距本研究首次用药 ≥ 2周，治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE ≤ 1级（脱发除外）。 8 肝脏的手术或针对HCC的局部治疗（肝动脉栓塞、经导管动脉化疗栓塞术（TACE）、肝动脉灌注、射频消融、冷冻消融或经皮乙醇注射）A、B组要求距本研究首次用药≥4周，C组要求距本研究首次用药≥ 2周；对骨转移病灶进行的姑息性放疗距本研究首次用药≥ 2周；诊断性的肝穿刺距本研究首次用药≥ 1周。既往局部治疗相关AE恢复至NCI-CTCAE ≤ 1级。 9 研究药物首次用药前7天内的ECOG体力状况评分是0或1。 10 预计生存期 ≥ 12周。 11 如果HBsAg（+）或者HBcAb（+），则HBV-DNA必须 12 主要器官功能正常，且符合下列标准（在本研究首次用药前14天内，未接受过输血、白蛋白、重组人促血小板生成素或集落刺激因子（CSF）治疗）：n血液系统n嗜中性粒细胞（ANC）t≥ 1.5×109/L n血小板（PLT）t≥ 75×109/Ln血红蛋白（Hb）t≥ 90g/Ln肝功能n总胆红素（TBIL）t≤ 1.5×正常值上限（ULN）n谷氨酸氨基转移酶（ALT）t≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性患者除外）n天门冬氨酸氨基转移酶（AST）t≤ 5×ULN（HCV-RNA阳性患者除外）n白蛋白t≥ 30 g/Ln肾功能n肌酐（Cr）t≤ 1.5×ULN；n如 > 1.5×ULN，肌酐清除率需 ≥ 50mL/分钟n（根据Cockcroft-Gault公式计算）n凝血功能n活化部分凝血活酶时间（APTT）t≤ 1.5×ULNn凝血酶原时间（PT）t≤ 1.5×ULNn国际标准化比值（INR）t≤ 1.5×ULNn尿常规/24小时尿蛋白定量n尿蛋白t尿蛋白定性 ≤ 1+；n如 ≥ 2+，则需进行24小时尿蛋白检查，如24小时尿蛋白 13 育龄期妇女必须满足在首次研究用药给药前7天内完成妊娠检测且结果为阴性。 14 育龄期女性受试者或男性受试者同意从签署ICF开始直至使用最后一剂研究药物后6个月内采取有效的避孕措施。
排除标准	1 已知肝胆管细胞癌、混合细胞癌或纤维板层细胞癌。 2 本研究首次用药前6个月内有肝性脑病病史。 3 门静脉高压症有内镜检查红色征，或研究者认为有高出血风险者或首次用药前6个月内发生过食管或胃静脉曲张出血。 4 根据影像，存在HCC的主干阻塞（main portal branch, Vp4）的门静脉癌栓（portal vein invasion）、下腔静脉（inferior vena cava）或右心房癌栓（cardiac involvement）。门静脉主干有癌栓，但对侧分支血流通畅者可以入组。 5 研究药物首次用药前3年内患有其它活动性恶性肿瘤。已治愈的局限性肿瘤，如皮肤基底细胞癌、皮肤鳞癌、表浅膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌、乳腺原位癌等可以入组。 6 准备进行或者既往接受过器官或骨髓移植者。 7 无法控制的胸腔积液、心包积液或仍需经常引流腹水（每月一次或更频繁）。 8 有症状的脑或脑膜转移（除非患者接受治疗> 3个月，首次用药前 4周内影像结果无进展证据，且肿瘤相关的临床症状是稳定的）。 9 首次用药前半年内发生过脑血管意外、肺动脉栓塞、深静脉血栓或其它任何严重血栓栓塞、心肌梗塞、不稳定心绞痛、控制不良的心律失常（包括QTc间期男性 ≥ 450 ms、女性 ≥ 470 ms）（QTc间期以Fridericia公式计算）。 10 按照美国纽约心脏病学会（NYHA）标准（附录六）Ⅲ级或Ⅳ级心功能不全或心脏彩超检查：LVEF（左室射血分数） 11 高血压控制不充分（指收缩压 ≥ 150 mmHg和/或舒张压 ≥ 100 mmHg）。既往曾出现高血压危象或高血压性脑病。 12 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。 13 患有活动性肺结核病。既往和目前有间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等可能会干扰可疑的药物相关肺毒性的检测和处理的患者。 14 研究药物首次用药前14天内，出现任何需要系统性给予抗感染治疗的严重感染。 15 研究药物首次用药前28天内，接受过重大手术，本研究重大手术定义：术后至少需要3周恢复时间，才能够接受本研究治疗的手术。 16 正在参加其他临床研究，或首次用药距离前一项临床研究药物治疗结束时间不足14天。 17 研究药物首次用药前14天内或研究期间，需要使用皮质类固醇（> 10 mg/天泼尼松或等效剂量的同类药物）或其他免疫抑制剂进行系统治疗的受试者。在没有活动性自身免疫疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇，或剂量≤ 10 mg/天泼尼松疗效剂量的肾上腺激素替代。 18 既往接受过全身性抗EGFR单克隆抗体治疗的患者。 19 已知对任何单克隆抗体或研究药物辅料有严重过敏史。 20 孕妇或哺乳期妇女。 21 已知有精神类药物滥用或吸毒史 22 经研究者判断，受试者具有其他不适合入选的情况。 23 A、B组，首次用药前14天内有出血的表现（包括咯血、异常阴道流血等）。 24 A、B组目前正在使用或研究药物首次用药之前7天内使用过阿司匹林（> 325 mg/天）或双嘧达莫、噻氯匹定、氯吡格雷和西洛他唑治疗；或使用全剂量口服或注射抗凝药物或溶栓药物。允许针对开放的静脉输液系统进行预防性抗凝治疗，允许预防性使用低分子量肝素（即，依诺肝素40 mg/天）。 25 A、B组需要非甾体类抗炎药（NSAID）每日给药长期治疗。允许偶尔使用NSAIDs缓解医学症状，例如头痛或发热。 26 A、B组存在严重、未愈合或裂开的伤口以及活动期溃疡或未经治疗的骨折。 27 A组存在已知活动性或可疑自身免疫病。但允许患有自身免疫相关甲状腺功能减退且接受甲状腺激素替代治疗的患者参与研究；允许接受胰岛素治疗的经控制的1型糖尿病患者参与研究。 28 A组研究药物首次用药前28天内接受过减毒活疫苗的治疗。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX07(重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液) 英文通用名:RecombinantHumanizedAnti-EGFRMonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg（5ml）/瓶 用法用量:固定剂量1500mg，静脉输注 用药时程:首次用药时间不少于3小时，后续不少于2小时，每周期第1天用药，每3周（21天）用药1次。治疗直到受试者失去临床获益、发生不可耐受的毒性、死亡、撤销知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）。 2 中文通用名:HLX10(重组抗PD-1人源化单克隆抗体) 英文通用名:RecombinantHumanizedAnti-PD-1MonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg（10ml）/瓶 用法用量:固定剂量300mg，静脉输注 用药时程:用药时间为1小时（±15分钟），每周期第1天用药，每3周（21天）用药1次。治疗直到受试者失去临床获益、发生不可耐受的毒性、死亡、撤销知情同意或方案规定的其他原因，最长治疗时间为2年（35给药周期）（以先发生者为准）。 3 中文通用名:HLX04(重组抗VEGF人源化单克隆抗体注射液) 英文通用名:RecombinantHumanizedAnti-VEGFMonoclonalAntibodyInjection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg（4ml）/瓶 用法用量:15mg/kg，静脉输注 用药时程:每周期第1天用药，每3周（21天）用药1次。首次用药时间需持续90分钟（±10分钟）。若首次输液耐受性良好，则第二次滴注的时间可缩短至60分钟（±10分钟）。治疗直到受试者失去临床获益、发生不可耐受的毒性、死亡、撤销知情同意或方案规定的其他原因（以先发生者为准）。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:甲磺酸仑伐替尼胶囊 英文通用名:LenvatinibMesylateCapsule 商品名称:乐卫玛 剂型:胶囊 规格:4mg/30粒 用法用量:12mg(体重[BW]≥60kg)或8mg(BW用药时程:12mg(体重[BW]≥60kg)或8mg(BW

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率（ORR）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估） 主要疗效分析将在末位受试者首次给药后最多24周或4次肿瘤评估时时进行(以后发生者为准)。 有效性指标 2 无进展生存期（PFS）（由研究者根据RECIST v1.1标准评估） 定义为根据RECIST v1.1标准评估的受试者从首次用药开始，至首次确认记录疾病进展或死亡（以先发生者为准）的时间（以月为单位）。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存期（OS） 定义为首次用药开始至死亡的时间，死亡原因不限。对于分析时尚未报告死亡的受试者，以其最后已知存活的日期作为OS的删失日期。 有效性指标 2 缓解持续时间（DOR） 由研究者根据RECIST v1.1标准评估的从首次达到CR或PR（以先记录到的状态为准）日期开始至首次记录疾病进展或死亡日期的时间（以先发生者为准）。 有效性指标 3 疾病控制率（DCR） 由研究者根据RECIST v1.1标准评估的达到最佳缓解为CR、PR和SD的受试者比例 有效性指标 4 6个月无进展生存率（6-month PFS rate） 定义为自首次使用研究药物开始至疾病进展或死亡的时间超过6个月的受试者比例。 有效性指标 5 12个月无进展生存率（12-month PFS rate） 定义为自首次使用研究药物开始至疾病进展或死亡的时间超过12个月的受试者比例。 有效性指标 6 12个月生存率（12-month OS rate） 定义为自首次使用研究药物开始生存时间超过12个月的受试者比例。 有效性指标 7 至应答时间（TTR） 指从首次使用研究药物开始至首次达到CR或PR（以先记录到的状态为准）的时间 有效性指标 8 不良事件 不良事件（AE）及严重不良事件（SAE）的发生率 安全性指标 9 药代动力学（PK） HLX07的血清药物浓度及PK参数 有效性指标 10 免疫原性 抗HLX07抗体（ADA）及其中和抗体（NAb）的发生率 有效性指标 11 生物标志物 肿瘤组织PD-L1表达、EGFR表达与疗效的关系 有效性指标 12 生活质量评估 欧洲五维健康量表（EQ-5D-5L）和欧洲癌症治疗研究组织生活质量测定量表（EORTC QLQ-C30） 有效性指标

1	姓名	任正刚	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021-64041990-01	Email	ren.zhenggang@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
2	南京鼓楼医院	沈洁	中国	江苏省	南京市
3	北京大学肿瘤医院	朱旭	中国	北京市	北京市
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	南昌大学第二附属医院	吴建兵	中国	江西省	南昌市
6	河南省肿瘤医院	张玲	中国	河南省	郑州市
7	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
8	重庆医科大学附属第一医院	杜成友	中国	重庆市	重庆市
9	安徽省立医院（总院）	荚卫东	中国	安徽省	合肥市
10	南通市肿瘤医院	徐爱兵	中国	江苏省	南通市
11	甘肃省武威肿瘤医院	张文华	中国	甘肃省	武威市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院医学伦理委员会	同意	2022-02-25

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 60 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；