广州U3-1402III期临床试验-在 EGFR TKI 治疗失败的转移性或局部晚期 EGFRm NSCLC 患者中比较 Patritumab Deruxtecan 与含铂化疗的 3 期研究

登记号	CTR20222222	试验状态	进行中
申请人联系人	巩凡	首次公示信息日期	2022-08-31
申请人名称	Daiichi Sankyo, Inc./ 第一三共（中国）投资有限公司/ BSP Pharmaceuticals S.p.A.

登记号	CTR20222222
相关登记号	暂无
药物名称	U3-1402
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	HERTHENA–Lung02：一项在表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败的转移性或局部晚期表皮生长因子受体突变（EGFRm）非小细胞肺癌（NSCLC）患者中比较Patritumab Deruxtecan 与含铂化疗的随机、开放性、 3 期研究
试验通俗题目	在 EGFR TKI 治疗失败的转移性或局部晚期 EGFRm NSCLC 患者中比较 Patritumab Deruxtecan 与含铂化疗的 3 期研究
试验方案编号	U31402-A-U301	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2022-03-03	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	巩凡	联系人座机	021-60397417	联系人手机号	18066088052
联系人Email	Gong.fan.kh@daiichisankyo.com.cn	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市	联系人邮编	200040

在携带 EGFR 激活突变（外显子 19 缺失或 L858R）的转移性或局部晚期非鳞状NSCLC 受试者中比较 Patritumab deruxtecan 与含铂化疗的有效性（根据PFS 测定）

试验分类	其他     其他说明:安全性和有效性，药代动力学/药效动力学试验	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在开始任何研究特定的合格性审查程序之前， 需要在主 ICF 上签名并注明日期。对采集用于 EOT 肿瘤活检和/或药物遗传学分析的可用标本的知情同意将包含在主 ICF 中。采集基线肿瘤组织的筛选同意书为单独的知情同意书。 2 年龄≥18 岁的男性或女性受试者（如果参加研究的法定年龄> 18 岁，则遵守当地法规要求）。 3 有组织学或细胞学记录的无法进行根治性手术或放疗的转移性或局部晚期非鳞状NSCLC。 4 有从肿瘤组织或血样中检测到的 EGFR 激活突变的记录：诊断时或之后外显子 19 缺失或 L858R。 5 在转移性或局部晚期疾病背景下，既往接受过 1 线或 2 线已获批的 EGFR TKI 治疗，必须包括第三代 EGFR TKI（即相较野生型 EGFR，针对 EGFR 突变的患者具有更高活性的已获批治疗， 且克服了对第一代和第二代 EGFR TKI的获得性耐药[例如，奥希替尼、nlazertinib、 阿美替尼、 伏美替尼和与医学监查员协商的其他药物]）。如果受试者既往接受过 2 线 EGFR TKI 治疗，则最近的治疗线数必须为第三代 EGFR TKI，并且是在证实 EGFR T790M 置换突变的 NSCLC 疾病背景下接受给药的。每个治疗组中接受除奥希替尼以外的第三代 EGFR TKI 的受试者的入组比例最多约为入组人群的 20%。 6 如果针对新辅助和/或辅助接受治疗， 在末次给药后至少 12 个月进展为转移性或局部晚期疾病的， 且随后在转移性或局部晚期疾病背景下给予第三代 EGFR TKI 治疗时或之后发生疾病进展的， 可以允许。na. 例如，在肿瘤切除后接受奥希替尼作为辅助治疗，然后在辅助治疗完成后超过一年进展为转移性疾病的患者必须也接受了第三代 EGFR TKI 作为转移性疾病的治疗，才有资格参加本研究。 7 在转移性或局部晚期疾病背景下既往未接受过任何其他全身治疗（包括化疗、免疫治疗等）（即使与 EGFR TKI 联合给药）。 8 在接受第三代 EGFR TKI 治疗转移性或局部晚期疾病期间或之后记录到影像学疾病进展。 9 根据 RECIST v1.1，研究者评估至少有 1 个可测量病灶。 10 愿意提供足够数量和质量的肿瘤组织。要求提供的肿瘤组织可以为：na. 如果医学上可行，治疗前在至少 1 处既往未接受过放疗且适合进行空芯针活检的病灶中进行肿瘤活检，或者nb. 如果肿瘤不可用，或者受试者在医学上不适合收集治疗前肿瘤活检样本，则可收集既往未接受过放疗且在最近的 EGFR TKI 全身治疗方案治疗中或治疗后活检采集的存档肿瘤组织。 11 筛选时东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）评分为0或1。 12 根据当地实验室数据，在随机化前14天内骨髓储备和器官功能良好，具体参见方案。 13 如果受试者是有生育能力的女性，其在筛选时的血清妊娠试验结果必须为阴性，并且必须愿意在随机化时、治疗期间和研究药物末次给药后 7 个月内采取高效的避孕措施。女性在月经初潮后认为其具有生育能力，直至绝经（无月经期至少 12 个月）或永久绝育（接受子宫切除术、双侧输卵管切除术或双侧卵巢切除术）且在随机化前至少 1 个月接受手术或经卵泡刺激素（FSH） 检测证实。 14 从筛选期开始至整个研究治疗期间，以及研究药物末次给药后至少 7 个月内，女性受试者不得捐献卵子或取出卵子自用。 15 如果是男性，必须手术绝育或在随机化时、治疗期间和研究药物末次给药后至少 4 个月愿意采取高效避孕措施。 16 从筛选期开始至整个研究期间，以及研究药物末次给药后 4 个月内，男性受试者不得进行冷冻或捐赠精子。 17 愿意并能够遵守计划访视、给药计划、实验室检查、其他研究程序和研究限制。
排除标准	1 存档肿瘤组织或治疗前肿瘤活检或鳞状NSCLC组织学检查显示既往有小细胞或小细胞/非小细胞混合成分的组织学或细胞学证据。 2 有间质性肺疾病（ILD）病史（包括肺纤维化或放射性肺炎）、当前患有 ILD 或在筛选期间通过影像学检查疑似患有此类疾病。 3 并发肺部疾病导致临床重度呼吸功能受损（基于研究者评估），包括但不限于以下情况：na. 任何基础肺部疾病（例如，随机化前 3 个月内出现肺栓塞、重度哮喘、重度慢性阻塞性肺疾病）、限制性肺疾病或胸腔积液nb. 任何有记录的自身免疫性、结缔组织或炎症性疾病（例如类风湿性关节炎、干燥综合征和结节病），或在筛选时疑似肺部受累。对于无肺部受累证据的此类疾病受试者，应在 eCRF 中记录研究入组受试者的疾病详情。n或既往全肺切除术。 4 随机化前正在接受> 10 mg 泼尼松的长期全身皮质类固醇治疗或等效的抗炎活性药物或任何形式的免疫抑制治疗。需要使用支气管扩张剂、吸入或外用类固醇或局部类固醇注射治疗的受试者可纳入研究。 5 有任何软脑膜疾病的证据。 6 有临床活动性脊髓压迫或脑转移的证据，定义为有症状且未经治疗，或需要皮质类固醇或抗惊厥药治疗以控制相关症状的。无症状的临床非活动性或经治的脑转移受试者（即，无神经系统体征或症状且无需皮质类固醇或抗惊厥药治疗）可入组本研究，但必须在随机化前至少 2 周内维持稳定的神经系统状态。 7 随机化前清洗期不充分，定义如下：na. 全脑放疗 30%的骨髓接受放疗或宽野放疗 8 既往接受过以下治疗：na. 含有拓扑异构酶 I 化疗药物在内的抗体偶联药物（ADC）。nb. 人表皮生长因子受体 3（HER3）抗体。nc. 转移性/局部晚期疾病背景下的任何全身治疗（EGFR TKI 除外），包括化疗或与EGFR TKI 联合的任何其他全身治疗。 9 既往抗癌治疗毒性未恢复，指毒性（脱发除外）尚未恢复至美国国立癌症研究所不良事件通用术语标准 5.0 版（NCI-CTCAE v5.0）定义的≤1 级或基线。发生研究者认为与既往抗癌治疗相关的慢性 2 级毒性（定义为随机化前至少 3 个月内未恶化至> 2 级，并通n过标准治疗进行管理）的受试者可接受随机化。 10 在随机化前 3 年内有其他活动性恶性肿瘤史，但以下情况除外：na. 充分切除的非黑色素瘤皮肤癌。nb. 充分治疗的宫颈上皮内癌。nc. 任何其他已治愈的原位癌。 11 随机化前伴随未能控制的或重大心血管疾病，包括以下疾病：na. 使用 Fridericia 公式校正的 QT 间期（QTcF）延长> 450 ms（三次重复测定的平均值）。nb. 超声心动图（ECHO）、多门控探测（MUGA）或心脏磁共振成像（MRI）扫描显示左心室射血分数（LVEF） 180 mmHg 或舒张压> 110 mmHg。nd. 6 个月内发生过心肌梗死。ne. 28 天内发生纽约心脏病学会（NYHA） 2 级至 4 级充血性心脏衰竭。nf. 6 个月内发生未能控制的心绞痛。ng. 需要持续抗心律失常治疗的心律失常。 12 12. 有活动性乙型肝炎和/或丙型肝炎感染，例如在随机化前 28 天内有活动性病毒感染的血清学证据。na. 既往或已恢复的乙型肝炎病毒（HBV）感染受试者如果符合以下任何一项，则有资格参加研究：n-乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阴性且乙型肝炎核心抗体（抗 HBc）阳性； 或n-在未接受抗病毒治疗的情况下， HBsAg 检测阳性且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）病毒载量≤2000 IU/mL。同时，在病毒载量检测前 12 周内转氨酶值正常（无肝转移）； 或n-未接受抗病毒治疗的情况下， HBsAg 检测阳性且 HBV 脱氧核糖核酸（DNA）病毒载量≤2000 IU/mL。同时，在病毒载量检测前 12 周内对于伴随肝转移且转氨酶异常受试者，要求：天门冬氨酸氨基转移酶[AST]/丙氨酸氨基转移酶[ALT] 13 已知存在控制不佳的人免疫缺陷病毒（HIV）感染。控制良好的 HIV 感染定义为， 需要满足以下所有标准：无法检测病毒核糖核酸（RNA）载量、 CD4+计数/水平> 350 个细胞/μL、过去 12 个月内没有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）定义的机会性感染史，并接受相同的抗 HIV 逆转录病毒药物稳定至少 3 周。如果 HIV 感染符合上述标准，应根据当地标准治疗（例如每 3 个月一次）监测受试者的病毒 RNA 载量和 CD4+细胞计数。 14 有任何重度或未能控制的疾病（例如，活动性出血体质、活动性感染）、精神疾病/社会状况、地理因素、药物滥用或研究者认为不希望受试者参加研究或影响方案依从性的其他因素的证据。无需对受试者进行慢性疾病筛查。 15 已知对任何制剂中的原料药或非活性成分具有过敏反应。 16 妊娠期或哺乳期女性或计划在研究期间怀孕的女性。 17 患有研究者认为可能影响受试者安全性；改变研究药物的吸收、分布、代谢或排泄；或混淆研究结果评估的既往或持续存在的临床相关疾病、医学疾病、手术史、体格检查结果或实验室检查异常。 18 具有临床意义的角膜疾病。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:U3-1402 英文通用名:Patritumabderuxtecan 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg 用法用量:Patritumabderuxtecan（U3-1402）药物制剂将以100mg冻干药物粉末（Lyo-DP）的形式提供。以无菌药物制剂形式装于一次性琥珀玻璃小瓶中，并在使用之前用5mL注射用水复溶至20mg/mL。将产品用5%葡萄糖注射液稀释。每3周静脉输注一次。 用药时程:每3周静脉输注一次。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:输液用培美曲塞 英文通用名:PemetrexedforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:25mg/ml，20ml/瓶 用法用量:按照500mg/s㎡，每3周静脉输注一次。 用药时程:每3周静脉输注一次。 2 中文通用名:输液用卡铂 英文通用名:CARBOPLATINEforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10mg/ml，600mg/瓶 用法用量:按照使用Calvert公式计算卡铂剂量（目标AUC5），其中总剂量（mg）=（目标AUC）×（肌酐清除率[CrCl]+25），每3周静脉输注一次。 用药时程:每3周静脉输注一次 3 中文通用名:输液用卡铂 英文通用名:CARBOPLATINEforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:10mg/ml，150mg/瓶。 用法用量:按照使用Calvert公式计算卡铂剂量（目标AUC5），其中总剂量（mg）=（目标AUC）×（肌酐清除率[CrCl]+25），每3周静脉输注一次。 用药时程:每3周静脉输注一次。 4 中文通用名:输液用顺铂 英文通用名:CISPLATINEforInfusion 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:1mg/ml，50mg/瓶 用法用量:按照75mg/㎡，每3周静脉输注一次。 用药时程:每3周静脉输注一次

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 PFS（BICR） 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS 收集死亡日期之前的生存期数据。 有效性指标 2 PFS（INV） 直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 3 PFS2 从随机化日期至首次新的抗癌治疗（如给药）后记录到进展或全因死亡（以先发生者为准）的时间。 有效性指标 4 ORR，BOR 为 CR 或 PR 的受试者比例。 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 5 DoR 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 6 CBR，确认BOR 为 CR、 PR 或SD 且持续至少 180天的受试者比例。 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 7 DCR，为BOR 为 CR、 PR 或SD 的受试者比例。 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 8 TTR 从随机化开始收集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 9 疾病相关症、功能量表、一般健康状况和总体生活质量的 PRO 从随机化前开始收集数据，直至EOS、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标+安全性指标 10 研究期间的TEAE和其他安全性参数 从受试者签署主研究 ICF 至研究药物末次给药后 40（+ 7）天（即 ADC 的 5 个半衰期/随访期） 安全性指标 11 肿瘤组织中的 HER3蛋白表达（根据 IHC测定）以及与 ORR、DoR、 PFS 和 OS 的相关性。 从随机化开始收集有效性数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究。 有效性指标 12 ADA 流行率：任何时间点 ADA 阳性的受试者比例（包括基线时既存 ADA 和治疗中出现 ADA）ADA 发生率：治疗中出现 ADA 的受试者比例ADA 呈阳性时，测定滴度和中和抗体。 从 C1D1 开始采集数据，直至记录到疾病进展、死亡、失访或受试者退出研究 安全性指标

1	姓名	吴一龙	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	020-83827812- 21190	Email	syylwu@live.cn	邮政地址	广东省-广州市-秀区中山二路106号
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	汪斌超	中国	广东省	广州市
2	北京市肿瘤医院	方健	中国	北京市	北京市
3	复旦大学附属肿瘤医院	王佳蕾	中国	上海市	上海市
4	武汉协和医院	董晓荣	中国	湖北省	武汉市
5	华中科技大学同济医学院附属同济医院	褚倩	中国	湖北省	武汉市
6	东部战区总医院	宋勇	中国	江苏省	南京市
7	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南省	郑州市
8	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	于雁	中国	黑龙江省	哈尔滨市
9	四川省肿瘤医院	李娟	中国	四川省	成都市
10	浙江大学医学院附属第一医院	周建英	中国	浙江省	杭州市
11	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
12	安徽医科大学第一附属医院	杜瀛瀛	中国	安徽省	合肥市
13	昆明医科大学第二附属医院	林劼	中国	云南省	昆明市
14	福建医科大学附属协和医院	陈椿	中国	福建省	福州市
15	浙江省肿瘤医院	范云	中国	浙江省	杭州市
16	广西医科大学附属第一医院	胡晓桦	中国	广西壮族自治区	南宁市
17	新疆医科大学附属肿瘤医院	刘春玲	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
18	中山大学附属第一医院	唐可京	中国	广东省	广州市
19	西安交通大学第一附属医院	姚煜	中国	陕西省	西安市
20	汕头大学医学院附属肿瘤医院	陈蕾	中国	广东省	汕头市
21	Sarah Cannon Research Institute	Johnson, Melissa	美国	Tennessee	Nashville
22	Sarah Cannon/Florida Cancer Specialists - FCS South	Kayali, Fadi、	美国	Florida	Port Charlotte
23	Highlands Oncology	Schaefer, Eric	美国	Arkansas	Springdale
24	City of Hope	Shen, James	美国	California	Duarte
25	Innovative Clinical Research Institute	Shum, Merrill	美国	California	Whittier
26	Kaiser Permanente - Vallejo Medical Center	Suga, Jennifer	美国	California	Vallejo
27	Memorial Sloan Kettering Cancer Center	Yu, Helena	美国	New York	New York
28	Emory University	Steuer, Conor	美国	Georgia	Atlanta
29	Virginia Cancer Specialists	Spira, Alexander	美国	Virginia	Fairfax
30	Providence Portland Medical Center	Sanborn, Rachel	美国	Oregon	Portland
31	Alaska Oncology and Hematology LLC	Liu, Steven	美国	Alaska	Anchorage
32	University of Wisconsin Carbone Cancer Center	Traynor, Anne	美国	Wisconsin	Madison,
33	University of Texas Southwestern Medical Center	Rashdan, Sawsan	美国	Texas	Dallas
34	Montefiore Medical Center	Halmos, Balazs	美国	New York	Bronx
35	USC Norris Comprehensive Cancer Center	Nieva, Jorge	美国	California	Los Angeles
36	Dartmouth Hitchcock Medical Center	Dragnev, Konstantien	美国	New Hampshire	Lebanon
37	St Luke's Cancer Institute	Swerdloff, Jonathan	美国	Idaho	Boise
38	Scripps MD Anderson Cancer Center	Kosty, Michael	美国	California	La Jolla
39	Inova Schar Cancer Institute	Benyounes, Amin	美国	Virginia	Fairfax
40	American Oncology Partners of Maryland	Boccia, Ralph	美国	Maryland	Bethesda
41	Hackensack Meridian Health-Southern Ocean Medical Center	Desani, Jatin	美国	New Jersey	Manahawkin
42	Sunnybrook Health Sciences Ctr	Cheng, Susanna	加拿大	Toronto	Toronto
43	William Osler Health System - Brampton Civic Hospital	Cheema, Parneet	加拿大	Brampton	Brampton
44	Netherlands Cancer Institute	de Langen, Joop	荷兰	Amsterdam	Amsterdam
45	Leiden University Medical Center	Smit, Egbert	荷兰	Leiden	Leiden
46	Kyushu University Hospital	Okamoto, Isamu	日本	Fukuoka	Fukuoka
47	Izumi City General Hospital	Okabe, Takafumi	日本	Izumi	Izumi
48	National Hospital Organization Hokkaido Cancer Center	Yokouchi, Hiroshi	日本	Sapporo	Sapporo
49	Sendai Kousei Hospital	Sugawara, Shunichi	日本	Sendai	Sendai

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	广东省人民医院伦理审查委员会	修改后同意	2022-06-17
2	广东省人民医院伦理审查委员会	同意	2022-06-23

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 84 ； 国际: 560 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 5 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2022-07-08；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2022-08-03；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；