北京LH-1802胶囊I期临床试验-评价 LH-1802 胶囊的安全性和耐受性、药代/药效动力学以及初步疗效的 I 期临床研究

登记号	CTR20222026	试验状态	进行中
申请人联系人	谭琼	首次公示信息日期	2022-08-11
申请人名称	江苏联环药业股份有限公司

登记号	CTR20222026
相关登记号	暂无
药物名称	LH-1802胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）
试验专业题目	评价 LH-1802 胶囊治疗复发或难治性急性髓系白血病（AML）或骨髓增生异常综合征（MDS）患者的安全性和耐受性、药代/药效动力学以及初步疗效的 I 期临床研究
试验通俗题目	评价 LH-1802 胶囊的安全性和耐受性、药代/药效动力学以及初步疗效的 I 期临床研究
试验方案编号	JSLH2021-11	方案最新版本号	1.2
版本日期:	2022-04-14	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	谭琼	联系人座机	0514-82778820	联系人手机号	18905276702
联系人Email	375410892@qq.com	联系人邮政地址	江苏省-扬州市-邗江区生物健康产业园健康一路9号	联系人邮编	225128

主要目的：评价 LH-1802 胶囊在复发/难治性急性髓系白血病（R/R AML）或骨髓增生异常综合征（R/R MDS）患者中的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量和剂量限制毒性；探索 LH-1802 胶囊的 II 期推荐给药剂量（RP2D）和给药方案。 次要目的：评价 LH-1802 胶囊在 R/R AML 或 R/R MDS 患者中的药代动力学（PK） 特征；评价 LH-1802 胶囊在 R/R AML 或 R/R MDS 患者中的药效动力学（PD） 特征；评估 LH-1802 胶囊单药治疗 R/R AML 或 R/R MDS 患者的初步疗效。

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者必须在试验前对本试验知情同意，并自愿签署了书面的知情同意书； 2 男女不限，签署知情同意书时≥18 岁且≤70 岁； 3 对于研究疾病，符合以下其中一种情况可考虑入组：n 1) 诊断为复发/难治性急性髓系白血病（Acute Myeloid Leukemia，AML）（骨髓形态学符合 WHO2016 年分类标准，诊断符合中国 2021 年复发难治性急性髓系白血病诊疗指南标准）；且为复发或难治性疾病，且没有进一步合适的常规疗法：n a) 复发 AML 受试者：完全缓解后，外周血再次出现白血病细胞，或骨髓中原始细胞≥5%（除外巩固化疗后骨髓再生等其他原因），或髓外出现白血病细胞浸润； nb) 难治性 AML 受试者：经过标准方案治疗 2 个疗程无效的初治患者；或完全缓解后经过巩固强化治疗 12 个月内复发者；或完全缓解后经过巩固强化治疗 12 个月后复发，但常规化疗无效者；2 次或多次复发者；髓外白血病持续存在者。 n2) 存在病理确诊的符合世界卫生组织（WHO）2016 分类标准的骨髓增生异常综合征（MDS）；且预后积分系统评估为中高危患者（IPSS-R 评分＞3.5，附件 3）；且为复发或难治性疾病，且没有进一步合适的常规疗法：na) 复发性 MDS 诊断标准为：根据 IWG 2006 疗效评估标准，在获得完全缓解或部分缓解或血液学改善后，至少出现下列 1 项：n？ 骨髓原始细胞回升至治疗前水平； n？ ANC 或 PLT 较最佳疗效时下降≥50%； n？ HGB 下降≥15 g/L 或依赖输血。 nb) 难治性 MDS 诊断标准：去甲基药物治疗至少 4 周期未获得缓解（完全缓解或部分缓解或血液学改善）；去甲基药物治疗期间发生疾病进展的患者；或对去甲基药物治疗不耐受的患者（例如发生导致永久停药的与药物相关的 3 级或以上肝、肾毒性）。 4 受试者须既往接受过至少一种针对 AML/MDS 的规范化全身性系统治疗后复发/进展，或者因特定原因无法接受或者无法耐受全身性系统治疗。规范化系统治疗药物可包括：阿糖胞苷、柔红霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌、高三尖杉酯碱、地西他滨、阿扎胞苷、FLT3 抑制剂（比如吉瑞替尼、索拉菲尼，用于已知 FLT3 突变的患者）、BCL2 抑制剂（比如维奈克拉）等； 5 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓穿刺和骨髓活检，且愿意在接受治疗后进行骨髓穿刺和骨髓活检； 6 经血液学支持治疗后， 美国东部肿瘤合作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体力状况评分 0-2 分； 7 预期生存时间≥12 周； 8 首次给药前 7 天内白细胞计数（WBC）≤25 ×103/μL（允许接受羟基脲或白 细胞去除术治疗达到该标准）； 9 对于 MDS 患者，要求筛选期的骨髓穿刺涂片或骨髓活检病理检查原始细胞 百分比＜20%； 10 有适当的器官功能，首次给药前 7 天内的实验室检查符合以下要求：n 1）肝功能：血清总胆红素≤1.5×正常值上限（ULN）；AST 和 ALT≤2.5×ULN； 2）肾功能：血清肌酐≤1.5 ×ULN 或依据 Cockcroft-Gault 公式（附件 5）估 算的肌酐清除率≥50 mL/min；n 3）凝血功能：国际标准比值（INR）或凝血酶原时间（PT）≤1.5 × ULN；活化部分凝血时间（aPTT）≤1.5 × ULN。 11 已从之前抗 AML/MDS 治疗的毒性反应中恢复（依据 NCI CTC-AE 5.0 分级≤1 级，脱发除外）； 12 有生育能力的受试者（男性和女性）必须同意在试验期间和末次给药后至少6 个月内使用可靠的避孕方法（激素或屏障法或禁欲）；育龄期的女性受试者在入选前 7 天内的血或尿妊娠试验必须为阴性； 13 受试者能够和研究者进行良好的沟通，并且理解和遵守本试验的各项要求。
排除标准	1 既往接受过 LSD1 靶向抑制剂以及接受过单胺氧化酶抑制剂反苯环丙胺 （tranylcypromine）和苯乙肼（Phenelzine）治疗的患者； 2 AML 患者中急性早幼粒细胞白血病患者（APL-AML）； 3 计划在研究期间接受造血干细胞移植，或首次给药前 90 天内接受过造血干 细胞移植的患者； 4 首次给药前 4 周内接受过化疗、免疫治疗、放疗、大型手术治疗的患者； 5 首次给药前 4 周内接受过疫苗和/或计划参加试验后接受疫苗者； 6 首次给药前 4 周内接受过临床试验药物治疗或正在参加其他干预性临床试验 者； 7 已知患有遗传性或获得性的出血性疾病； 8 符合下列任一条心脏功能相关标准： n1） 各种有临床意义的心律异常或传导异常，需要临床干预； n2） 先天性QT间期延长综合症或男性QTc ＞450 msec、女性QTc＞470 msec（QTc 采用 Fridericia 校正公式计算）者或正在服用可能导致 QT 间期延长或尖端扭转型心律失常药物；n 3） 各种有临床意义的心血管疾病，包括入组前 6 个月内的急性心肌梗死、不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥手术或外周动脉搭桥植入手术、脑血管事件（指血栓栓塞性或出血性脑血管事件，而不包括由于基础疾病 AML引起的贫血导致的脑血管事件），美国纽约心脏病学会（NYHA，附件7）分级为 3 级以上（含 3 级）的充血性心力衰竭，或左室射血分数（LVEF）＜40%； 9 药物治疗无法获得良好控制的高血压患者（静息状态下，收缩压≥140mmHg，或舒张压≥90mmHg）； 10 患有需要长期使用系统性类固醇治疗或其他免疫抑制剂治疗的疾病。但是，使用生理替代剂量的氢化可的松或其相当剂量的患者可考虑入组：早上最多20mg 的氢化可的松（或 5mg 泼尼松），夜间最多 10mg 的氢化可的松（或2.5mg 泼尼松）； 11 已知存在中枢神经系统（CNS）侵犯； 12 已知存在 HIV 感染（抗-HIV 阳性）、活动性乙肝（HBsAg 检测阳性，或HBcAb 检测阳性且 HBV-DNA PCR 检测结果为阳性），或活动性丙肝（丙肝抗体Anti-HCV 检测阳性且HCV-RNA PCR检测结果阳性，或梅毒感染（抗-TP 检测阳性）； 13 有实体器官移植病史者； 14 计划参加试验同时接受其它抗肿瘤治疗，包括但不限于化疗、生物治疗、免疫治疗、激素治疗、中药治疗； 15 曾经有自身免疫性疾病病史或患有活动性自身免疫性疾病； 16 存在尚未控制的活动性感染； 17 不能纠正的严重电解质紊乱患者； 18 有其他恶性肿瘤病史者，但除外达到临床治愈的恶性肿瘤（至少 5 年以上无复发）、已治愈的原位癌和非恶性黑色素瘤的皮肤癌； 19 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者，或研究者判断有严重的危害患者安全或影响患者完成试验的伴随疾病； 20 妊娠期或哺乳期的女性； 21 研究者认为患者存在其他可能影响研究结果、干扰其参加整个研究过程的因素，包括曾经或现有的身体状况、治疗或实验室检查异常等；或者使患者处于高风险的情况； 22 22 对于 MDS 的患者，符合以下任意一条也必须排除：n 1) 存在未经纠正的红细胞叶酸（非血清叶酸）缺乏或维生素 B12 缺乏；n 2) 由先前存在的骨髓增殖性肿瘤（MPN）转化而来的 MDS 或符合 WHO 2016 分类标准 MDS/MPN 类型，包括慢性粒细胞白血病（CMML）、不典型慢性粒细胞白血病（aCML）、幼年型粒单细胞白血病（JMML）等。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:LH-1802胶囊 英文通用名:LH-1802Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:0.1mg、0.5mg及2mg 用法用量:空腹口服给药；剂量递增，预设7个剂量组：0.2mg、0.4mg、0.8mg、1.2mg、1.5mg、1.8mg、2.0mg。 用药时程:受试者于Cycle0的第1天单次口服LH-1802，经过7天洗脱期后，进入Cycle1第1天，暂定连续给药21天，停药7天，以28天为一个周期。
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 基于 NCI CTCAE 5.0 评价的剂量限制性毒性（DLT）和各类不良事件的发生率和严重程度，异常实验室检查值、体格检查、生命体征参数、12 导联心电图参数等； 整个研究过程 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 AML患者的疗效评估将依据ELN2017标准评价患者的客观缓解率（ORR），定义为研究者判断的完全缓解（CR）、血液学未完全恢复的完全缓解（CRi）、形态学无白血病状态（MLFS）、部分缓解（PR）。 治疗期的第 2、3、4、6 周期第 1 天（之后每 2 周期 1 次）、提前终止/结束治疗 有效性指标 2 MDS 患者的疗效评估将依据 IWG 2006 标准评价患者的客观缓解率（ORR），定义为研究者判断的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、骨髓完全缓解（marrow CR）。 治疗期的第 2、3、4、6 周期第 1 天（之后每 2 周期 1 次）、提前终止/结束治疗 有效性指标

1	姓名	李剑	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	18610852525	Email	lijian@pumch.cn	邮政地址	北京市-北京市-西城区大木仓胡同 4 号
	邮编	100037	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	李剑	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2022-07-04

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 42 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；