杭州ASC41片II期临床试验-评价ASC41片治疗成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的II期临床研究

登记号	CTR20221529	试验状态	进行中
申请人联系人	刘振华	首次公示信息日期	2022-06-21
申请人名称	甘莱制药有限公司

登记号	CTR20221529
相关登记号	CTR20202420,CTR20201645,CTR20202423
药物名称	ASC41片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非酒精性脂肪性肝炎
试验专业题目	评价ASC41片在成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中的安全性、耐受性和有效性的随机、双盲、多中心、安慰剂对照的II期临床研究
试验通俗题目	评价ASC41片治疗成人非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者的II期临床研究
试验方案编号	ASC41-202	方案最新版本号	v1.0
版本日期:	2022-03-08	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	刘振华	联系人座机	0571-85389730	联系人手机号	15212434375
联系人Email	zhenhua.liu@ascletis.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-萧山区启迪路198号杭州湾信息港D座12楼	联系人邮编	311200

通过评估第 52 周时由坏死性炎症（炎症或气球样变）减少引起的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）组织学活动度评分降低≥2 分且纤维化无恶化，评价与安慰剂相比 ASC41在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）伴F1、F2 及F3 纤维化的非肝硬化受试者中的疗效。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 能够理解并且有能力和意愿完全依从研究规定的程序和限制。 2 能够自愿提供书面、签名并注明日期（亲自或通过合法授权代表，如适用）的知情同意书，以参加研究。 3 年龄为18-80 岁（包括18 岁和80 岁）（仅在首次筛选访视时评估）。 4 男性；或者未怀孕、未哺乳、性活跃、同意遵守研究方案中的避孕要求的女性；或者不具有生育能力（即，手术绝育[双侧卵巢切除术、子宫切除术或输卵管结扎术]或自然绝育[连续>12 个月无月经]）的女性。具有生育能力的男性和育龄女性必须同意在本研究期间和研究治疗末次给药后30 天内采取有效的避孕措施。n？t在研究治疗首次给药至研究末次给药后30天内与具有生育能力的女性伴侣发生性关系的男性受试者必须为手术绝育（由经记录的术后无精子症>90天确认）或同意使用含杀精剂的避孕套。所有男性受试者都必须同意在研究治疗首次给药至研究完成后30天内不捐献精子。n？t具有生育能力、血清妊娠（β-人绒毛膜促性腺激素）试验呈阴性、未哺乳、不计划在本研究期间怀孕并同意在整个研究期间和研究完成后至少30天内采取有效避孕措施（例如，避孕套、避孕隔膜、非激素宫内节育器[IUD]或禁欲[仅在符合受试者的当前生活方式的情况下]）的女性受试者；在使用2级避孕措施（例如，避孕套）的基础上，采用激素避孕（用于激素避孕的雌激素的剂量必须稳定3个月）和激素IUD是允许的；或者不具有生育能力（即，手术绝育[双侧卵巢切除术、子宫切除术或输卵管结扎术]或自然绝育[连续>12个月无月经]）的女性。 5 筛选期间或首次访视前 6 个月内进行且由中心阅片的放射科医生判读的 MRI-PDFF 筛选结果显示脂肪变≥7.5%。 6 首次给药前 6 个月内进行且由中心实验室判读的肝脏活检组织学确认的，NASH 纤维化 1、2 或 3 期，并伴有 NAS≥4，且各组成部分（脂肪变、小叶炎症和肝细胞气球样变）的评分至少为1（附录I）。 7 肾功能正常或轻微异常，由肾小球滤过率（eGFR）≥50 mL/min/1.73m2确定。 8 受试者同意在每次访视或抽血前至少24 小时内避免运动和剧烈体力活动。 9 有同一研究中心的历史记录的（研究入组前 3 周至 6 个月）ALT 和 AST 值与筛选期ALT 和AST 水平必须一致。这种一致性的确立基于以下几点：n如果历史和筛选期ALT和AST值均≤1.5倍正常值上限（ULN），则这2个值之间的差异没有限制。n如果历史ALT或者AST>1.5倍ULN，且筛选期ALT和AST相对于历史值显著改善（降低>50%或正常），则在筛选期间进行第3次ALT或AST检测，以确保基线稳定，且相对于筛选期数值没有恶化>30%。如果差异>30%且第2个值大于第1个值，则必须在筛选期间确定第3个值，以确认ALT或AST没有恶化趋势。n如果至少一个值>1.5倍ULN，且第2个值大于第1个值，则ALT或AST的差异必须≤ 30%。如果差异>30%且第2个值大于第1个值，则应确定第3个值，以确认ALT或AST没有恶化趋势。如果确认存在恶化趋势（数值连续恶化，且与第1个值和第2个值的差异>30%），则排除该受试者。n没有历史ALT和AST评价的受试者可在筛选期间复查其ALT和AST。n（注：2次评估之间需要间隔3周）。
排除标准	1 当前或既往患有肝硬化，或者有失代偿性肝病的证据（即腹水、静脉曲张出血）或肝细胞癌。 2 有研究者评估或实验室检查发现确定的其他伴随肝病的病史或存在此类疾病，包括但不限于以下：定义为HCV Ab呈阳性）且现在或既往HCV RNA检测不到，或者HCV抗病毒治疗后HCV RNA 2年检测不到，将满足纳入标准。n酒精性肝病n自身免疫性肝炎n原发性胆汁性胆管炎（PBC）n原发性硬化性胆管炎（PSC）n血色素沉着病n威尔森病nα-1抗胰蛋白酶缺乏n胆管梗阻n原发性或转移性肝癌n活动性乙型肝炎病毒（HBV）感染，定义为乙型肝炎表面抗原[HBsAg]阳性。n活动性丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为可检测到HCV RNA。既往暴露于HCV 3 进行肝脏活检或MRI-PDFF之后，体重变化≥5%。（如果受试者在筛选前6个月内进行了肝脏活检和/或MRI-PDFF，但自肝脏活检和/或MRI-PDFF之日起体重变化≥5%，则必须在筛选期内再次进行肝脏活检和/或MRI-PDFF）。 4 MRI禁忌症(如幽闭恐怖症、冠状动脉支架、冠状动脉植入装置、腰围过粗)。如果支架或其他装置不干扰MRI机器的功能，研究者可自行决定是否允许纳入。 5 当前或相关的躯体或精神疾病史，或者可能需要治疗或使受试者不可能完成研究的任何医学疾病。 6 使用维生素E（除非剂量稳定且 7 使用强效CYP3A4抑制剂（表3）。 8 使用可能影响甲状腺激素生成和/或可能干扰甲状腺功能的药物（包括但不限于甲巯咪唑、丙硫氧嘧啶、酪氨酸激酶抑制剂、锂、碘化物和糖皮质激素）进行治疗。 9 睾酮或高剂量雌激素替代疗法。 10 未控制的2型糖尿病（T2DM），定义如下：n筛选时或入组前60天内，糖化血红蛋白（HbA1c）>9.5%（HbA1c>9.5%的受试者可重新筛选一次）。n入组前60天内，胰岛素调整剂量>10%。n需要使用胰高血糖素样肽类似物（除非在筛选前≥6个月内剂量稳定）或复合口服抗糖尿病（OAD）方案（3种或以上OAD）（除非OAD稳定且HbA1c 11 肝脏活检或MRI前6个月内抗糖尿病治疗病情不稳定。 12 12）t目前使用可能影响研究治疗的作用、吸收或处置，或者临床或实验室评估的任何药物（包括非处方药、草药或顺势疗法制剂）。（目前使用定义为筛选前14天内使用。）将不排除目前正在使用胰岛素的受试者；然而，这些受试者必须在筛选前保持至少30天使用稳定的剂量，或者只要受试者的HbA1c保持 13 13）t在合格肝脏活检前6个月内使用历史上与引起NAFLD/NASH或使之恶化相关的药物、草药或补充剂，或在合格肝脏活检之后的任何时间启用这些药物/制剂，包括在筛选前1年内使用全胃肠外营养（TPN）、胺碘酮、甲氨蝶呤、全身性糖皮质激素、四环素、三苯氧胺、剂量大于激素替代的雌激素、合成代谢类固醇、丙戊酸和其他已知的肝脏毒素超过2周。 14 异常实验室检查值，定义如下：n筛选时血清AST>5倍正常上限（ULN）。n筛选时血清ALT>5倍ULN。n碱性磷酸酶≥2倍ULN（除非ALP不是肝源性的）。n血清肌酐升高≥2.0 mg/dL。n国际标准化比值（INR）>1.4倍ULN。n直接胆红素>ULN。（Gilbert综合征患者有资格参加本研究。）n血小板计数 15 甲状腺疾病包括甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退。 16 存在甲状腺过氧化物酶（TPO）抗体或甲状腺球蛋白抗体。 17 1型糖尿病。 18 已知或疑似对研究治疗、密切相关的化合物或任何所述成分不耐受或过敏。 19 19）t在过去1年内有已知的酒精或其他物质滥用史，或者根据研究者的判断，在本研究期间的任何时候发生酒精或其他物质滥用。平均每周酒精摄入量大于30 g/d（男性）和20 g/d（女性），或者根据研究者的判断，无法可靠地量化酒精摄入量。 20 酒精呼气试验测试阳性。 21 MRI-PDFF和/或肝脏活检前6个月内：n曾使用过任何试验用药品。n曾入组研究者认为可能影响本研究的临床研究。 22 预计在本研究期间需要接受可能干扰治疗的手术操作。 23 既往或计划（在本研究期间）接受减肥手术（例如，胃成形术、Roux-en-Y胃旁路术）。 24 已知的人免疫缺陷病毒（HIV）感染阳性。 25 确诊的新冠病毒感染的患者。既往确诊的新冠病毒感染的患者，在基线前至少30天已确认治愈的患者，以及基线前30天内和试验期间没有进行非活COVID疫苗接种或加强接种的患者不被排除，但是必须对其进行记录。 26 筛选前5年内罹患癌症，但经治疗且无复发证据的皮肤基底或鳞状细胞癌或者宫颈原位癌除外。已接受药物或手术治疗并实现治愈结局的任何其他类型的癌症是允许的。 27 既往有不遵守研究方案、精神障碍或不能完成试验的历史，这可能影响知情同意的有效性或导致不遵守研究方案。 28 研究者认为可能危及受试者安全或干扰受试者参与的任何其他病症或异常。 29 受试者目前正在另一家研究中心入组本研究（除非受试者在事先获得申办方批准的情况下转移至另一家合格研究中心）。 30 曾使用与NAFLD发生风险相关的药物。 31 胆汁分流病史。 32 预期寿命可能 33 恶性高血压病史。 34 筛选时患有未受控制的高血压（治疗或未治疗），定义为收缩压>160 mmHg或舒张压>100 mmHg。n（注：在合理的时间内建立良好的血压控制之后，研究者可酌情允许重新测量血压，直至基线访视。) 35 纽约心脏协会（（NYHA））III或IV级心力衰竭，或者已知左心室射血分数 36 未受控制的心脏心律失常，包括筛选心电图（ECG）评估中经确认的使用Fridericia公式校正的QT间期（QTcF）>450 msec（男性）和>470 msec（女性）。 37 随机化前3个月内发生心肌梗死、不稳定型心绞痛、经皮冠状血管介入治疗、冠状动脉搭桥术或卒中。 38 心肌肌钙蛋白I (cTnI) >ULN。 39 经心脏科医生确认，在未安装起搏器的情况下发生房室传导阻滞（Mobitz II或完全性）。 40 在随机化前30天内参与研究性新药临床研究；或者存在研究者认为可能会妨碍依从性、妨碍完成研究、损害受试者的健康或干扰研究结局的任何其他情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ASC41片 英文通用名:ASC41Tablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:2mg/片，30片/瓶，2瓶/盒 用法用量:口服，每日1次，每次2片（分别从A、B瓶中各取1片）。在禁食至少8小时后，饭前1小时空腹服用，服药后1小时内不得进食。 用药时程:52周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:ASC41空白片 英文通用名:ASC41BlankTablet 商品名称:NA 剂型:片剂 规格:2mg/片，30片/瓶，2瓶/盒 用法用量:口服，每日1次，每次2片（分别从A、B瓶中各取1片）。在禁食至少8小时后，饭前1小时空腹服用，服药后1小时内不得进食。 用药时程:52周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估第52周时由坏死性炎症减少引起的非酒精性脂肪性肝病组织学活动度评分降低≥2分且纤维化无恶化，与安慰剂相比ASC41在非酒精性脂肪性肝炎伴F1、F2及F3纤维化的非肝硬化受试者中的疗效。 第52周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 评估 AE/SAE 的发生率、类型和严重程度，其他安全性观察指标（生命体征、体格检查、血常规、尿常规、血生化、ECG 等）的变化，评价 ASC41 与安慰剂相比的安全性和耐受性。 整个试验期间 安全性指标 2 评估第 52 周时 ASC41 与安慰剂相比对肝脏组织学的影响，包括但不限于 NASH 缓解伴纤维化无恶化、纤维化改善伴NASH 无恶化，以及NASH 缓解同时纤维化改善。 第52周 有效性指标 3 通过评估第 24 周和第 52 周时通过 MRI-PDFF 测量的肝脂肪分数（HFF）改善的受试者的比例，评价ASC41 与安慰剂相比对脂肪变性改善的影响。 第 24 周和第 52 周 有效性指标 4 评估第 12、24 和 52 周时 ASC41 与安慰剂相比对血脂（胆固醇、HDL-C、LDL-C、甘油三酯、脂蛋白（a）[Lp(a)]、极低密度脂蛋白[VLDL]）的影响。 第 12、24 和 52 周 有效性指标 5 评估第12、24 和52 周时ASC41 与安慰剂相比对血清肝脏相关生化指标的影响。 第12、24 和52 周 有效性指标 6 评估第 12、24 和 52 周时 ASC41 与安慰剂相比对代谢指标（血糖、胰岛素、糖化血红蛋白[HbA1c]）的影响。 第12、24 和52 周 有效性指标 7 通过采集密集和稀疏样本评估 PK 参数，确定 NASH 患者 52 周治疗期间 ASC41 及其活性代谢产物ASC41-A 的药代动力学（PK）特征。 整个试验期间 有效性指标 8 评估有效性和安全性相关的的潜在暴露-应答关系。 整个试验期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	施军平	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13957121199	Email	13957121199@vip.126.com	邮政地址	浙江省-杭州市-拱墅区温州路126号
	邮编	310000	单位名称	杭州师范大学附属医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	杭州师范大学附属医院	施军平	中国	浙江省	杭州市
2	上海交通大学医学院附属新华医院	范建高	中国	上海市	上海市
3	北京大学人民医院	饶慧瑛	中国	北京市	北京市
4	首都医科大学附属北京佑安医院	张晶	中国	北京市	北京市
5	首都医科大学附属北京友谊医院	尤红	中国	北京市	北京市
6	首都医科大学附属北京地坛医院	谢尧	中国	北京市	北京市
7	四川大学华西医院	唐红	中国	四川省	成都市
8	四川省人民医院	杨兴祥	中国	四川省	成都市
9	湖南省人民医院	张征	中国	湖南省	长沙市
10	中南大学湘雅医院	刘菲	中国	湖南省	长沙市
11	中南大学湘雅二医院	张旻	中国	湖南省	长沙市
12	重庆医科大学附属第二医院	胡鹏	中国	重庆市	重庆市
13	佛山市第一人民医院	白红莲	中国	广东省	佛山市
14	福建医科大学附属第一医院	朱月永	中国	福建省	福州市
15	广东省中医院	池晓玲	中国	广东省	广州市
16	广东药科大学附属第一医院	谢文瑞	中国	广东省	广州市
17	广州市第一人民医院	周永健	中国	广东省	广州市
18	南方医科大学南方医院	陈金军	中国	广东省	广州市
19	中山大学附属第一医院	钟碧慧	中国	广东省	广州市
20	中山大学附属第三医院	邓洪	中国	广东省	广州市
21	浙江大学医学院附属第一医院	裘云庆	中国	浙江省	杭州市
22	浙江大学医学院附属第二医院	杜勤	中国	浙江省	杭州市
23	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	吕芳芳	中国	浙江省	杭州市
24	浙江医院	王洪	中国	浙江省	杭州市
25	山东省立医院	管庆波	中国	山东省	济南市
26	嘉兴市第一医院	谢新生	中国	浙江省	嘉兴市
27	聊城市人民医院	王思奎	中国	山东省	聊城市
28	中国科学院大学宁波华美医院	胡爱荣	中国	浙江省	宁波市
29	南昌大学第一附属医院	邬小萍	中国	江西省	南昌市
30	东部战区总医院秦淮医疗区	汪茂荣	中国	江苏省	南京市
31	南京鼓楼医院	李婕	中国	江苏省	南京市
32	南京市第二医院	冯艳红	中国	江苏省	南京市
33	复旦大学附属中山医院	高鑫	中国	上海市	上海市
34	上海交通大学医学院附属第九人民医院	许洁	中国	上海市	上海市
35	上海交通大学医学院附属瑞金医院	谢青	中国	上海市	上海市
36	上海市第一人民医院	陆伦根	中国	上海市	上海市
37	上海市公共卫生临床中心	陈良	中国	上海市	上海市
38	上海中医药大学附属曙光医院	高月求	中国	上海市	上海市
39	北京大学深圳医院	胡国信	中国	广东省	深圳市
40	深圳市第三人民医院	蔡庆贤	中国	广东省	深圳市
41	河北医科大学第一医院	张玉果	中国	河北省	石家庄市
42	苏州第五人民医院	朱传武	中国	江苏省	苏州市
43	天津市第二人民医院	李嘉	中国	天津市	天津市
44	温州医科大学附属第一医院	郑明华	中国	浙江省	温州市
45	华中科技大学同济医学院附属协和医院	杨玲	中国	湖北省	武汉市
46	西安交通大学附属第一医院	赵金仁	中国	陕西省	西安市
47	徐州医科大学附属医院	颜学兵	中国	江苏省	徐州市
48	河南省人民医院	尚佳	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	杭州师范大学附属医院医学伦理委员会	修改后同意	2022-05-16
2	杭州师范大学附属医院医学伦理委员会	同意	2022-05-31

进行中（尚未招募）

目标入组人数	国内: 180 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；