上海TQ-B3234胶囊I期临床试验-TQ-B3234胶囊在中国I型神经纤维瘤病相关受试者中的I期临床试验

登记号	CTR20212106	试验状态	进行中
申请人联系人	王训强	首次公示信息日期	2021-09-09
申请人名称	正大天晴药业集团股份有限公司/ 北京赛林泰医药技术有限公司

登记号	CTR20212106
相关登记号	暂无
药物名称	TQ-B3234胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	中国Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关（神经纤维瘤和外周恶性神经鞘膜瘤）患者
试验专业题目	评估TQ-B3234胶囊在中国I型神经纤维瘤病相关（神经纤维瘤和外周恶性神经鞘膜瘤）受试者中耐受性和药代动力学的I期临床试验
试验通俗题目	TQ-B3234胶囊在中国I型神经纤维瘤病相关受试者中的I期临床试验
试验方案编号	TQ-B3234-I-02	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2021-06-01	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1 2
联系人姓名	王训强	联系人座机	025-69928091	联系人手机号
联系人Email	WXQ@CTTQ.COM	联系人邮政地址	江苏省-南京市-江宁区福英路1099号	联系人邮编	211000

评价TQ-B3234胶囊在中国Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关（神经纤维瘤和外周恶性神经鞘膜瘤）患者中的耐受性、药代动力学特征、有效性和安全性，同时探索药物疗效与相关生物标志物的关系。

试验分类	其他     其他说明:耐受性/药代动力学/有效性/安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书； 2 年龄：[18~75]周岁（签署知情同意书时）；ECOG PS评分：≤2分；外周恶性神经鞘膜瘤患者预计生存期≥12周； 3 经研究者判断为不能完全手术切除，需要全身治疗，且有可测量病灶的NF1患者（包含MPNST患者）；n注：NF1诊断标准为满足以下至少一条：n1)基因检查确认：即在经过CLIA认证的实验室检测NF1胚系突变阳性（NF1胚系突变阳性需经本项目中心实验室确认，或者有CLIA认证的实验室出具的NF1突变检测报告；n2)临床和影像学检查确认：根据临床NIH共识标准，至少满足以下7条中的2条NF1诊断标准：na. ≥6个牛奶咖啡斑（cafe-au-lait macules）（青春期前患者大于或等于0.5厘米，青春期后患者大于或等于1.5厘米）；nb. 腋窝或腹股沟雀斑；nc. ≥2个任何类型的神经纤维瘤，或≥1个丛状神经纤维瘤；nd.视神经胶质瘤；ne. 两个或多个Lisch结节（虹膜错构瘤）；nf.特征性的骨病变（蝶骨发育不良或长骨皮质发育不良或变薄）；ng. 一级亲属诊断为NF1； 4 通过直接测量或根据RECIST 1.1标准证实，具有至少一个可评估病灶，且病灶直径＞3 cm，连续三个切面都可见该病灶； 5 主要器官功能良好，符合下列标准：n1)血常规检查标准（检查前7天内未输血、未使用造血刺激因子类药物纠正）：na.白细胞计数（ WBC）≥3.5×109/L；nb.血红蛋白（HGB）≥90 g/L；nc.中性粒细胞绝对值（NEUT）≥1.5×109/L；nd.血小板计数（PLT）≥100×109/L；n2)生化检查需符合以下标准：na.白蛋白（ALB）≥35g/L；nb.总胆红素（TBIL）≤1.5倍正常值上限(ULN)，具有Gilbert综合征的患者为≤2.5倍正常值上限(ULN)；nc.丙氨酸基转移酶（ALT）和天门冬氨酸基转移酶（AST）≤2.5×ULN；nd.血清肌酐（CR）≤1.5×ULN或肌酐清除率(CCR)≥50 ml/min(应用标准的Cockcroft-Gault公式）。n3)凝血功能检查需符合以下标准：n国际标准化比值（INR）≤1.5×ULN（未接受过抗凝治疗）；n4)甲状腺功能检查需符合以下标准：n促甲状腺激素（TSH）≤ULN；如果异常应考察T3和T4水平，T3和T4水平正常则可以入选。n心脏彩超评估：左室射血分数(LVEF)≥50%。 6 育龄女性受试者应同意在研究期间和研究结束后6个月内必须采用避孕措施（如宫内节育器、避孕药或避孕套）；在研究入组前的7天内血清妊娠/尿妊娠试验阴性，且必须为非哺乳期受试者；男性受试者应同意在研究期间和研究期结束后6个月内必须采用避育措施； 7 第二阶段入组患者需经病理证实入组队列一、队列二或队列三。
排除标准	1 合并疾病及病史：n1）首次用药前3年内出现过或当前同时患有其它恶性肿瘤。以下情况可以入组：经单一手术治疗的其他恶性肿瘤，达到连续5年的无疾病生存（DFS）； n2）具有影响口服药物的多种因素（比如吞咽困难、慢性腹泻和肠梗阻等）；n3）由于任何既往治疗引起的高于CTCAE v5.0 1级以上的未缓解的毒性反应，不包括脱发；n4）首次用药前28天内接受了重大外科治疗或明显创伤性损伤；n5）手术或外伤导致的长期未治愈的伤口或骨折；n6）首次用药前6个月内发生过动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等；n7）具有精神类药物滥用史且无法戒除或有精神障碍者；n8）存在延长QTc间期的风险因素，例如不可纠正的低钾血症、遗传性长QT综合征或者正在服用会延长QTc间期的药物（主要是Ia、Ic、III类抗心律失常药物）；n9）既往或目前有视网膜静脉狭窄、视网膜剥离、视网膜中央静脉阻塞、青光眼、1级白内障，由疾病引起的相关症状不作为排除标准；n10）间质性肺炎，包括有临床意义的放射性肺炎；n11）存在任何重度和/或未能控制的疾病的受试者，包括：na.血压控制不理想（收缩压≥150 mmHg或舒张压≥100 mmHg）；nb.患有≥2级心肌缺血或心肌梗塞、心律失常（包括男QTc ≥450 ms(男），QTc≥470 ms(女））及≥2级充血性心功能衰竭（纽约心脏病协会（NYHA）分级，附件二）；nc.活动性或未能控制的严重感染(≥CTCAE v5.0 2级感染)；nd.活动性肝炎：乙肝参考：HBsAg阳性，且HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限；n注：符合入组条件的，乙肝表面抗原阳性或核心抗体阳性的受试者、丙型肝炎患者，需持续抗病毒治疗，以防止病毒激活；ne.肾功能衰竭需要血液透析或腹膜透析者；nf.有免疫缺陷病史，包括HIV阳性或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史者；ng.糖尿病控制不佳（空腹血糖（FBG）＞10 mmol/L）；nh.尿常规提示尿蛋白≥++，且证实24小时尿蛋白定量＞1.0 g者；ni.患有癫痫并需要治疗者； 2 肿瘤相关症状及治疗：n1）首次用药前4周内曾接受过手术、化疗、放疗或其它抗癌疗法（从末次治疗结束时间开始计算洗脱期）；n注：既往曾接受过局部放疗的，如果满足以下条件可以入组：放疗结束距研究治疗开始超过4周（脑部放疗为超过2周）；且本次研究选择的靶病灶不在放疗区域内；或靶病灶位于放疗区域内，但已确认进展。n2）首次用药前2周内接受过NMPA批准药物说明书中明确具有抗肿瘤适应症的中成药（包括复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等）治疗； 3 研究治疗相关：n1）既往接受过MEK抑制剂治疗；n2）既往接受过如下治疗之一的患者：na.入组前3个月内接受过针对NF1药物治疗的患者，且相关毒副反应尚未恢复至1级以下（脱发除外）。注：正在接受NF1药物治疗的患者，须从当前NF1治疗的急性毒性作用中恢复至小于或等于1级（参考CTCAE v5.0）之后才能进入本研究；nb.接受研究药物治疗前14天内接受过替普法尼（tipifarnib），吡非尼酮（pirfenidone），聚乙二醇干扰素（Peg-Interferon），索拉非尼（sorafenib）或其他VEGFR抑制剂等药物或生物治疗的患者；nc.接受研究药物治疗前14天内接受过强CYP3A4抑制剂（氨普那韦、阿扎那韦、波普瑞韦、克拉霉素、考尼伐坦、地拉韦啶、地尔硫卓、红霉素、呋山那韦、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、替拉瑞韦、泰利霉素、维拉帕米、伏立康唑等）或强诱导剂（卡马西平、非尔氨酯、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁等）的患者，皮肤外用除外；n3）无法进行MRI检查和/或有MRI检查的禁忌症，如假体，矫形或牙齿矫正器等会干扰MRI上靶PN的体积分析；n4）每日需服用超过推荐剂量维生素E的患者； 4 首次用药前4周内参加且使用过其他抗肿瘤临床试验药物者或未超过5个药物半衰期者； 5 经研究者的判断，存在严重危害受试者安全或影响受试者完成研究的情况。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:TQ-B3234胶囊 英文通用名:TQ-B3234Capsules 商品名称:NA 剂型:胶囊剂 规格:5mg 用法用量:空腹口服；一天一次，5.0mg/次开始，第二剂量组为10.0mg/次，第三剂量组为15.0mg/次，第四剂量组为20.0mg/次，第五剂量组为25.0mg/次。 用药时程:4周为一个给药周期
对照药	序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 最大耐受剂量（MTD）(剂量递增阶段） 试验期间 安全性指标 2 剂量限制性毒性（DLT）(剂量递增阶段） 试验期间 安全性指标 3 Ⅱ期临床推荐剂量（RP2D，如有）(剂量递增阶段） 试验期间 有效性指标+安全性指标 4 研究者评估的客观缓解率（ORR）；（队列扩展阶段） 试验期间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 单剂量药代动力学参数：峰浓度、达峰时间、清除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积等； 给药后72小时 有效性指标+安全性指标 2 多剂量药代动力学参数：稳态时清除半衰期、稳态时血药浓度、稳态时血药浓度-时间曲线下面积、波动系数等；（剂量递增阶段） 给药后28天 有效性指标+安全性指标 3 无进展生存期（PFS），缓解持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），1年PFS率；总生存时间（OS，仅在外周恶性神经鞘膜瘤中观察）；（队列扩展阶段） 试验期间 有效性指标 4 不良事件发生率； 试验期间 安全性指标 5 对受试者疼痛的影响；对受试者健康相关生活质量（HRQoL）的影响；对受试者相关症状的影响； 试验期间 有效性指标+安全性指标

1	姓名	李青峰	学位	医学博士	职称	教授
	电话	021-2327169	Email	dr.liqingfeng@shsmu.edu.cn	邮政地址	上海市-上海市-黄浦区制造局路639号
	邮编	200011	单位名称	上海交通大学医学院附属第九人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属第九人民医院	李青峰	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属第九人民医院医学伦理委员会	同意	2021-06-15

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 1 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-10-11；
第一例受试者入组日期	国内：2021-10-18；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；