上海CAZ104III期临床试验-评价CAZAVI治疗复杂性腹腔感染的疗效和安全性

登记号	CTR20132251	试验状态	已完成
申请人联系人	王超尘	首次公示信息日期	2014-06-04
申请人名称	AstraZeneca UK Limited/ GLAXOSMITHKLINE MANUFACTURING S.P.A/ 阿斯利康制药有限公司

登记号	CTR20132251
相关登记号	CTR20130363;
药物名称	CAZ104
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复杂性腹腔感染
试验专业题目	评价CAZ-AVI加甲硝唑对照美罗培南治疗复杂性腹腔感染3期随机双盲多中心临床研究
试验通俗题目	评价CAZAVI治疗复杂性腹腔感染的疗效和安全性
试验方案编号	D4280C00018	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	王超尘	联系人座机	010 58326137	联系人手机号	暂无
联系人Email	melody.wang@astrazeneca.com	联系人邮政地址	北京市建外大街8号IFC大厦26层	联系人邮编	100022

在临床可评价（CE）患者中，通过比较患者治愈检查（TOC）时的临床治愈情况，评价头孢他啶Avibactam（CAZ-AVI）加甲硝唑联合治疗相比于美罗培南的非劣性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 90岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在任何研究特定程序前，患者必须提供签字后的书面知情同意书。但是，如果患者无行为能力，患者法定代表可以签署根据机构特定指导原则批准的书面知情同意书。在筛查期意识不清的患者或者研究者考虑为临床上无法知情同意的患者以及经法定代表同意后进入研究的患者，在行为能力恢复正常后都应根据适用的当地法规要求尽快签署继续参与本研究的书面知情同意书。 2 患者入选研究年龄范围为18-90 岁（含） 3 在符合以下条件的情况下，允许女性患者入选本研究;已经完成手术绝育或者停经至少一年或者其配偶进行过输精管结扎术。或(b) 育龄期妇女必须符合以下所有条件：在进入研究之前，维持其正常月经期达3 月；和入选研究前1 日内的血清妊娠试验结果为阴性（血清β-绒毛膜促性腺激素[β-hCG]）（如果在研究药物给药前未获取血清β-hCG 试验结果，则可以根据阴性尿液妊娠试验结果入选本研究，但是仍然必须获取血清β-hCG 试验结果），同时在治疗期间以及最后一次静脉研究治疗后至少七日内必须愿意采取高度有效的节育措施，例如宫内避孕器（铜环节育器）、宫内左炔诺孕酮节育体系（例如，Mirena？）以及甲羟孕酮注射剂（Depo-Provera？），或者禁欲。口服避孕药不应作为唯一的节育措施使用，这是因为目前尚未建立头孢他啶-Avibactam 对口服避孕药疗效的影响。在采用另一种可接受避孕方法（非口服避孕药）的情况下，可以采用避孕屏障方法（例如男用避孕套或者含杀精剂成分的隔膜避孕药械） 4 4. 符合以下一项标准：伴有腹膜炎的腹腔感染患者可在术中/术后经过检查确认（腹腔内存在脓液）后入选本研究。患者在手术干预期间至少符合一项以下诊断：(a) 伴有坏疽破裂或者穿孔的胆囊炎或者感染进展累及胆囊壁以外区域(b) 伴有穿孔或者脓肿的憩室病(c) 阑尾穿孔或者阑尾周围脓肿(d) 急性胃穿孔或者十二指肠穿孔，而且在穿孔发生后>24 小时才进行手术(e) 肠壁创伤性穿孔，而且在穿孔发生后>12 小时才进行手术(f) 继发性腹膜炎（但是肝硬化或者慢性腹水诱发的自发性细菌性腹膜炎除外）(g) 腹腔脓肿（包括在感染超出器官范围而且存在累及腹腔区域指征情况下的肝脏或者脾脏脓肿）或者术前入选患者要求符合下列临床条件，同时入选研究24 小时内手术治疗干预确认感染：(a) 要求手术干预，根据研究方案定义为手术干预包括开腹手术、脓液经皮引流、或者腹腔镜手术。(b) 患者存在系统性炎性反应的证据(c) 体格检查结果与腹腔感染相符(d) 支持腹腔感染的放射影像学检查发现(e) 外科干预获得的样本，必须送交培养。
排除标准	1 患者诊断为创伤性肠穿孔并且在发生该事件后12 小时内进行手术；胃十二指肠穿孔在24 小时内进行手术。 2 患者有腹壁脓肿或肠梗阻不伴穿孔，或缺血性肠病不伴穿孔 3 患者仅为单纯性胆囊炎，或者未发生破裂的坏疽性胆囊炎，或者单纯性阑尾炎或者急性化脓性胆管炎；或者坏死性胰腺炎感染或者胰腺脓肿。 4 入选研究时患者已知患有cIAI，其感染病原体对研究抗菌药物耐药。 5 除两组研究组中规定采用的疗法之外，患者仍需要使用有效抗生素或者抗真菌药物合并用药全身治疗（口服，静脉注射或者肌注给药），但是依据研究方案第5.6 节内容，如果已经明确或者怀疑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）或者肠球菌感染而使用万古霉素、利奈唑胺以及达托霉素的情况除外 6 患者存在肾周感染。 7 患者留置腹膜透析导管。 8 患者怀疑为真菌、寄生虫病（如阿米巴肝脓肿）、病毒或者结核分枝杆菌诱发的腹腔感染。 9 对碳青霉烯类或者头孢菌素类抗生素或者其他β-内酰胺类抗生素或者甲硝唑具有严重过敏史、超敏反应（例如过敏性反应）或者任何严重反应既往史的患者。 10 患者实验室检查指标符合以下条件，定义如下：采用Cockcroft-Gault方法（Cockcroft等1976）计算得到的肌酐清除率估值≤50 mL/min。(b) 血细胞比容3×正常值上限（ULN），但是孤立的高胆红素血症与急性感染或者已知Gilbert 症直接相关的情况除外。(f) 筛查期ALT 或者AST>3×ULN 值。如果此类指标升高事件具有急性特征而且与准备治疗的感染过程直接相关，则AST 和/或ALT 升高至5×ULN 的患者符合研究入选条件。必须对该事件进行记录。g) 碱性磷酸酶水平>3×ULN。如果此类指标升高事件具有急性特征而且与准备治疗的染过程直接相关，则碱性磷酸酶水平>3.0×ULN 且 11 体重指数>45kg/m2 的患者。 12 APACHE II 评分结果>30 的患者 13 患者被认为不太可能经受为期6～8 周的研究期治疗或者病情进展迅速或者处于疾病终末期，包括与高病死率相关的败血症休克。 14 经过5-14 天抗生素治疗后不太可能有效的患者 15 在入选研究前72 小时内已经接受过全身性抗菌药物治疗的患者 16 患者存在可干扰研究抗生素疗效评价的并发感染。 17 患者正在接受血液透析或者腹膜透析治疗。 18 患者存在急性肝炎、慢性肝炎、肝纤维化、急性肝功能衰竭或者慢性肝功能衰竭的急性失代偿性发作的既往史。 19 已知有癫痫和癫痫发作既往史或现病史，不包括儿童期的高热惊厥。 20 免疫功能受损患者 21 患者在入选研究时、研究期间参与任何其他涉及研究药品给药的临床研究，入选研究前30 日内接受过某种研究药物治疗的患者。 22 研究者观点认为患者情况或者病症可能影响其最佳参与研究状态 23 患者不太可能遵守研究方案及不太可能完成本项研究。 24 患者此前接受过头孢他啶-Avibactam 治疗。 25 患者已知患有炎性肠疾病（溃疡性结肠炎或克罗恩病） 26 患者已知存在艰难梭状芽胞杆菌相关腹泻 27 患者此前已经入选过此项研究 28 患者处于妊娠期或者哺乳期

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:头孢他啶 用法用量:粉针剂；规格2000mg/500mg;一天三次；静脉滴注；用药时间:5-14天 2 中文通用名:甲硝唑 用法用量:溶液剂；规格500mg;一天三次，静脉滴注；用药时间:5-14天
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:美罗培南1000mg(AstrazenecaManufaturingUK) 用法用量:粉针剂；规格1000mg;一天三次；静脉滴注；用药时间:5-14天

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 临床可评价分析集中治愈访视时临床治愈检验的患者比例 治疗的第28天 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向治疗分析集中治疗结束、治愈检验 和远期随访访视时临床治愈率 治疗后第24小时内、第28天、第42天 有效性指标 2 临床可评价分析集中治疗结束和远期随访访视时临床治愈的患者比例 治疗后第24小时内、第42天 有效性指标 3 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向治疗分析集中治疗结束、治愈检验 和远期随访访视时出现良好微生物学 治疗后第24小时内、第28天、第42天 有效性指标 4 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向治疗分析集中治疗结束、治愈检验 和远期随访访视时出现良好微生物学疗效（根据病原体分类）的患者比例 治疗后第24小时内、第28天、第42天 有效性指标 5 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向治疗分析集中治疗结束、治愈检验 和远期随访访视中根据最小抑制浓度分类判断良好病原体微生物学疗效的患者比例（根据病原体分类） 治疗后第24小时内、第28天、第42天 有效性指标 6 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向治疗分析集中头孢他啶耐药病原体感染的患者在治愈检验访视时实现良好临床微生物学疗效的患者比例 治疗后第28天 有效性指标 7 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向分析集中头孢他啶耐药病原体感染的患者在治愈检验访视时实现良好临床微生物学疗效的患者比例 治疗的第28天 有效性指标 8 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向分析集中头孢他啶耐药病原体感染的患者在治愈访视时实现良好病原体微生物学疗效的患者比例 治疗的第28天 有效性指标 9 在微生物学可评价、扩展的微生物学可评价，和微生物学修正意向分析集中入选研究时发热的患者在静脉注射研究治疗时达首次退热的时间 静脉注射研究后首次退热的时间 有效性指标 10 不良事件（AE）和严重不良事件（SAE）的发生率及其严重性程度 知情同意书后到试验结束 安全性指标 11 患者病死率 知情同意书后到试验结束 安全性指标 12 静脉研究治疗停药理由 静脉注射至治疗后第14天 安全性指标 13 具有临床意义的临床化学实验室检查指标 访视1至第42天 安全性指标

1	姓名	秦新裕	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	021-64041990-2532	Email	qin.xinyu@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	秦新裕	中国	上海	上海
2	上海交通大学附属第一人民医院	裘正军	中国	上海	上海
3	中国人民解放军总医院	陈凛	中国	北京	北京
4	北京大学人民医院	叶颖江	中国	北京	北京
5	首都医科大学附属北京世纪坛医院	张能维	中国	北京	北京
6	广州医学院第一附属医院	雷建	中国	广东	广州
7	天津市南开医院	秦鸣放	中国	天津	天津
8	湖南省人民医院	黄忠诚	中国	湖南	长沙
9	南昌大学第一附属医院	李勇	中国	江西	南昌
10	海口市人民医院	彭勃	中国	海南	海口
11	桂林医学院附属医院	陈谦	中国	广西	桂林
12	无锡市人民医院	蔡兵	中国	江苏	无锡
13	包头市中心医院	李明章	中国	内蒙古自治区	包头
14	上海交通大学医学院附属仁济医院	倪醒之	中国	上海	上海
15	中国人民解放军南京军区福州总医院	王烈	中国	福建	福州
16	第四军医大学唐都医院	鲁建国	中国	陕西	西安
17	中国人民解放军成都军区总医院	曹永宽	中国	北京	北京
18	重庆医科大学附属第二医院	王继见	中国	重庆	重庆
19	北京大学第三医院	修典荣	中国	北京	北京
20	东南大学医学院附属江阴医院	刘双海	中国	江苏	江阴
21	温州医学院附属第一医院	朱冠保	中国	浙江	温州
22	中国人民解放军海军总医院	邱宝安	中国	北京	北京
23	贵阳医学院附属医院	潘耀振	中国	贵州	贵阳
24	河北省人民医院	吕柏楠	中国	河北	石家庄
25	郴州市第一人民医院	罗一民	中国	湖南	郴州
26	聊城市人民医院	李学华	中国	山东	聊城
27	新疆医科大学第一附属医院	邵英梅	中国	新疆维吾尔族自治区	乌鲁木齐市
28	首都医科大学附属北京天坛医院	袁辉生	中国	北京	北京
29	Kangdong Sacred Heart Hospital	Joong Sik Eom	Korea	Gangdong-gu, Seoul	Gangdong-gu, Seoul
30	Kangnam Sacred Heart Hospital	Jacob Lee	Korea	Yeongdeungpo-gu, Seoul	Yeongdeungpo-gu, Seoul
31	Hallym University Sacred Heart Hospital	Seung Soon Lee	Korea	Dongan-gu, Anyang-si	Dongan-gu, Anyang-si
32	Korea University Anam Hospital	Min Ja Kim	Korea	Seongbuk-gu, Seoul	Seongbuk-gu, Seoul
33	Korea University Ansan Hospital	Won Suk Choi	Korea	Danwon-gu, Ansan-si	Danwon-gu, Ansan-si
34	KoreanUniversity Guro Hospital	Hee Jin Cheong	Korea	Guro-gu, Seoul	Guro-gu, Seoul
35	Samsung Medical Center	KyongRan Cheong	Korea	Gangnam-gu, Seoul	Gangnam-gu, Seoul
36	St.Vincent's Hospital	Seong-Heon Peck	Korea	Paldal-gu, Suwon-si	Paldal-gu, Suwon-si
37	Wonju Christian Hospital	Young Keun Wie	Korea	Wonju-si	Wonju-si
38	Gachon University Gil Hospital	Yong Kyun Choi	Korea	Namdong-gu, Incheon	Namdong-gu, Incheon
39	Chungbuk National University Hospital	Hye Won Jeong	Korea	Chungju-si	Chungju-si
40	Chungnam National University Hospital	Oh-hyun Cho	Korea	Jinju-si	Jinju-si
41	Dong-A University Hospital	Yeon-Sook Kim	Korea	Daejeon	Daejeon
42	Chosun University Hospital	Hyuck Lee	Korea	Busan	Busan
43	Chosun University Hospital	Dong-Min Kim	Korea	Gwangju	Gwangju
44	Severance Hospital	JunYong Choi	Korea	Seoul	Seoul
45	St. Paul’s Hospital	JongKyung Park	Korea	Seoul	Seoul
46	Viet Duc Hospital	Ngoc Hung Mai Phan	Vietnam	Ha Noi	Ha Noi
47	Gia Dinh Hospital	Tuong Anh Mai Phan	Vietnam	Ho chi minh	Ho chi minh

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学中山医院医学伦理委员会	同意	2013-08-29

已完成

目标入组人数	国内: 250 ； 国际: 404 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 270  ； 国际: 441 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2013-10-11；     国际：2013-01-14；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2015-03-14；     国际：2015-03-14；