上海羟基雷公藤内酯醇片II期临床试验-雷腾舒治疗MTX反应不足RA的有效性和安全性

登记号	CTR20140491	试验状态	已完成
申请人联系人	张咏梅	首次公示信息日期	2014-07-24
申请人名称	中国科学院上海药物研究所/ 上海医药集团股份有限公司

登记号	CTR20140491
相关登记号	暂无
药物名称	羟基雷公藤内酯醇片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	类风湿关节炎
试验专业题目	多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照探索雷腾舒治疗甲氨蝶呤反应不足类风湿关节炎的有效性和安全性
试验通俗题目	雷腾舒治疗MTX反应不足RA的有效性和安全性
试验方案编号	LTS-201；LTS-201-P1.2	方案最新版本号	LTS-201-P1.2
版本日期:	2014-09-16	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张咏梅	联系人座机	021-61871700-8128	联系人手机号	13918918977
联系人Email	zhangym@sphchina.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区哈雷路898号4号楼219室	联系人邮编	201203

通过24周用药在甲氨蝶呤反应不足的活动性RA患者探索雷腾舒治疗类风湿关节炎的有效性和安全性，主要目的包括： 1.评价本品与安慰剂比较在改善患者症状与体征的有效性； 2.评价本品的安全性，特别关注对女性生殖的影响。 3.评价本品的群体药代动力学。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	35岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄35~65周岁并且绝经后或生育过或无生育要求的女性患者； 2 符合1987年美国风湿病学会（ACR）提出的类风湿关节炎修订标准或2009年ACR和欧洲抗风湿病联盟（EULAR）提出的RA分类标准和评分系统，且可评价关节的X线分期属I、II或III期，关节功能分级属于I、II、III级； 3 受试者在筛选访视和入组访视时疾病处于活动期，即符合活动性RA的标准； 4 受试者已连续口服甲氨蝶呤至少3个月且剂量≥ 7.5mg/周，并在本次研究首次服药前至少4周内维持稳定剂量； 5 接受NSAIDs药物和（或）口服小剂量糖皮质激素治疗的受试者在本次研究首次给药前至少4周内应维持稳定的用药方案，即不使用新的药物或改变现用药物的剂量； 6 接受非禁止的合并用药的受试者在本研究首次给药前的至少7天内应维持稳定的用药方案，即不使用新的药物或改变现用药物的剂量； 7 曾使用过甲氨蝶呤之外其他DMARD药物的患者，如果已有适当的停药期也可入组；但如果患者目前对这些药物有效并能耐受者则不能为入组而停止现有治疗方案，其中：柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、氯喹、羟氯喹、金诺芬、青霉胺、中药制剂（白芍总苷、青藤碱等）在本次研究首次用药前须至少停药4周；来氟米特在试验药物首次用药前须至少停药8周；肌肉注射、静脉注射或关节内注射糖皮质激素治疗在试验药物首次用药前须至少停药8周。 8 具有生育能力的女性患者，需妊娠试验阴性且同意采取物理避孕措施（不能使用含有药物的节育环）； 9 理解并自愿签署知情同意书； 10 愿意按照方案的要求用药并按时随访检查。
排除标准	1 目前患有或曾患有其它炎症性关节疾病，如混合性结缔组织病、硬皮病、系统性红斑狼疮、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、赖特综合征、骨性关节炎、风湿性关节炎、痛风性关节炎等及16岁之前诊断的关节炎； 2 合并严重关节外表现如高热不退、间质性肺炎、胸膜炎、心包炎、严重血管炎、神经系统病变等的患者； 3 研究中要评价的关节在筛选前的2个月内接受过关节外科治疗； 4 目前或近期有严重的、或进展的、或未被控制的疾病史，包括：肝、肾、血液、胃肠道、内分泌、代谢、呼吸、心血管、神经系统疾病等； 5 目前或有恶性肿瘤、淋巴增殖性疾病史； 6 曾连续使用雷公藤制剂治疗超过3个月而疗效不明显者； 7 曾使用过TNF-α抑制剂生物制剂（包括阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗）； 8 目前或筛选前3个月内有严重感染或持续感染者（如需要住院治疗或非口服用药治疗的抗微生物治疗或机会感染）；或存在研究者判断参加本研究有可能恶化的感染；或存在研究者判断进入筛选后可能需要进行抗微生物治疗的感染； 9 筛选时胸部X线检查提示有活动性肺部感染者； 10 乙肝表面抗原、丙肝抗体检查阳性、HIV抗体阳性或有获得性免疫缺陷综合症（AIDS）病史； 11 存在影响口服药物吸收的情况，包括进行过胃肠切除术等； 12 白细胞 13 AST或ALT>正常值上限的1.5倍； 14 Cr>正常值上限； 15 用药前3个月内服用过避孕药物者； 16 妊娠试验阳性或哺乳期的患者或准备生育的患者； 17 必须使用方案中规定的禁用药物者； 18 有临床症状的严重药物滥用史或酗酒史； 19 筛选前3个月内参加过任何药物临床试验者； 20 对受试药成份（包括赋形剂）过敏、有雷公藤过敏史者； 21 研究者认为有不宜入选的其它原因。 22 用药前3个月内有心肌梗塞、心力衰竭、不稳定型心绞痛病史，现患有II度或III度房室传导阻滞及其他危及生命的心律失常；

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片 用法用量:片剂；规格0.25mg;口服，一天一次，每次0.25mg,用药时程：连续用药共计24周。低剂量组。 2 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片 用法用量:片剂；规格0.5mg;口服，一天一次，每次0.5mg,用药时程：连续用药共计24周。中剂量组。 3 中文通用名:羟基雷公藤内酯醇片 用法用量:片剂；规格1.0mg;口服，一天一次，每次1.0mg,用药时程：连续用药共计24周。高剂量组。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:片剂；口服，一天一次，用药时程：连续用药共计24周。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达ACR20的患者比例 24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 （1） DAS28评分相对于基线的变化。n（2） 达ACR50、ACR70的患者比例。n（3） 肿胀关节计数（66个关节）相对于基线的变化。n（4） 触痛关节计数（68个）相对于基线的变化。n（5） 晨僵持续时间（分钟）相对于基线的变化。n（6） 患者对关节痛（休息痛）的评价相对于基线的变化。n（7） 患者对病情的总体评价相对于基线的变化。n（8） 医生对病情的总体评价相对于基线的变化。n（9） 患者健康评价问卷相对于基线的变化。n（10） C-反应蛋白（CRP）、血沉（ESR）、类风湿因子（RF）、抗CCP抗体相对于基线的变化。n（11） IgA、IgG、IgM水平相对于基线的变化。 24周 有效性指标 2 （1） 生命体征：腋下体温、心率、坐位血压。n（2） 常规体格检查。n（3） 血常规检查：血红蛋白、红细胞计数、白细胞计数与分类、血小板计数。n（4） 尿常规检查：pH、尿蛋白、尿糖、酮体、红细胞（镜检）、白细胞（镜检）。n（5） 肝功能检查：天冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBIL）。n（6） 肾功能检查：尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）n（7） 卵巢功能检查：包括性腺激素水平（FSH、E2、LH）和卵巢B超。（育龄妇女）n（8） 胸部X线正位片。n（9） 12导联心电图。n（10）不良事件。 24周 安全性指标

1	姓名	鲍春德	学位	医学硕士	职称	主任医师
	电话	021-63284622	Email	baochunde_1678@126.com	邮政地址	上海市-上海市-上海山东中路145号
	邮编	200001	单位名称	上海交通大学医学院附属仁济医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海交通大学医学院附属仁济医院	鲍春德	中国	上海市	上海市
2	第二军医大学附属长海医院	赵东宝/高申	中国	上海市	上海市
3	第二军医大学附属长征医院	徐沪济	中国	上海市	上海市
4	蚌埠医学院附属第一医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
5	南京医科大学第一附属医院	张缪佳	中国	江苏省	南京市
6	北京大学第三医院	刘湘源	中国	北京市	北京市
7	华中科技大学同济医学院附属同济医院	涂胜豪	中国	湖北省	武汉市
8	辽宁中医药大学附属医院	高明利/王文萍	中国	辽宁省	沈阳市
9	天津中医药大学第一附属医院	刘维	中国	天津市	天津市
10	吉林大学第一医院	姜振宇/丁艳华	中国	吉林省	长春市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2014-06-12
2	上海交通大学医学院附属仁济医院伦理委员会	同意	2014-11-27

已完成

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 120 ；
实际入组总人数	国内: 120  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2014-08-27；
第一例受试者入组日期	国内：2014-08-27；
试验完成日期	国内：2015-04-29；