北京BGB-283胶囊I期临床试验-评价BGB-283在中国晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效

登记号	CTR20150575	试验状态	已完成
申请人联系人	李越	首次公示信息日期	2015-10-08
申请人名称	百济神州（北京）生物科技有限公司

登记号	CTR20150575
相关登记号	暂无
药物名称	BGB-283胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期或转移性恶性实体瘤
试验专业题目	评价BGB-283在中国恶性实体瘤患者的安全性、耐受性、药代动力学特征以及食物影响和初步疗效的I期研究
试验通俗题目	评价BGB-283在中国晚期实体瘤患者中的安全性和初步疗效
试验方案编号	BGB-283-CN-001；1.3	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李越	联系人座机	4008203159	联系人手机号	暂无
联系人Email	ClinicalTrials@beigene.com	联系人邮政地址	中国北京省北京市昌平区中关村生命科学园，科学园路30号	联系人邮编	102206

主要目的：评价BGB-283胶囊在中国晚期或转移性实体瘤患者的耐受性、安全性、人体药代动力学（PK）特征，并确定后期试验推荐剂量（RP2D）。 次要目的：1、考察在进食标准餐情况下BGB-283胶囊药代动力学的影响。2、评估BGB-283胶囊初步抗肿瘤疗效。3、评价BGB-283胶囊的抗肿瘤活性与剂量暴露及基因突变的关系。

试验分类	其他     其他说明:	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 自愿签署知情同意书； 2 年龄18-75岁，男性或女性(含界值)； 3 经组织学确诊的局晚期或转移性实体恶性肿瘤患者； 4 入组标准治疗无效（治疗后疾病进展）、不能耐受标准治疗以及无法接受或不存在有效标准治疗的实体肿瘤患者；对于B-RAF突变的肠癌可以在一线治疗失败后筛选入组; 5 在剂量爬坡(Stage I)及食物影响试验阶段(Stage III)：同时要求入组患者的肿瘤是已知的或经基因检测有B-RAF、K-RAS、或N-RAS突变阳性的实体瘤，包括但不限制于恶性黑色素瘤、甲状腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌、胃癌、卵巢粘液癌、卵巢子宫内膜样癌、卵巢透明细胞癌、子宫内膜癌；胰腺癌、肝细胞癌、和卵巢低级别浆液性癌不需要基因突变检测； 6 在剂量扩展阶段入组B-RAF突变的晚期黑色素瘤患者； 7 患者至少有一个可测量肿瘤病灶且（根据RECIST1.1标准）该病灶既往未曾接受过局部治疗； 8 患者的电解质（钾，钙和镁离子）水平需在正常值范围内（允许电解质纠正）； 9 ECOG评分为0或1分； 10 预期生存期超过12周； 11 可以口服药物，无吞咽困难； 12 足够的骨髓、肝、肾功能:（以临床试验中心正常值为准）:绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L,血红蛋白≥90g/L,血小板≥100×109/L,血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN), 无肝转移时，ALT，AST或ALP≤2.5倍ULN；有肝转移时ALT，AST或ALP≤5倍ULN；国际标准化比（INR）≤正常值参考范围上限的1.5倍或部分活化凝血酶原时间（aPTT）≤正常值参考范围上限的1.5倍。INR仅针对未接受抗凝治疗的患者，血清肌酐≤正常值参考范围上限的1.5倍 (但当血肌酐>1.5 ULN时，肌酐清除率≥50ml/min除外)（根据Cockcroft-Gault公式计算，参见附件1）； 13 有生育能力的男性或女性患者必须同意在研究期间和末次研究用药后90天内使用有效的避孕方法，例如双重屏障式避孕方法，避孕套，口服或注射避孕药物，宫内节育器等； 14 经过手术和/或放射治疗的脑转移或脊髓压迫，需有临床和/或影像学证据表明病情稳定超过14天，不需要类固醇治疗
排除标准	1 妊娠（用药前妊娠检测阳性）或正在哺乳的女性； 2 入组前在下述时间内接受过抗癌治疗（包括临床药物试验）受试者入组前的化疗停药时间小于化疗方案治疗周期（亚硝脲，丝裂霉素C≤6周) 研究治疗开始前4周内或在小于药物的5个半衰期内进行过抗肿瘤治疗（包括放疗、化疗、小分子、生物治疗或免疫治疗），以短的时间段为准（但最短时间不得小于21天）; 3 既往使用B-RAF或MEK抑制剂； 4 既往4周内进行过大型手术且未完全恢复； 5 研究治疗开始前2周内接受过针对骨转移灶的姑息性放疗； 6 既往抗癌治疗的毒性反应尚未恢复到CTC AE 4.03版0或者1级水平（脱发除外）； 7 因既往手术史或严重的胃肠道疾病（如吞咽困难、活动性胃溃疡、溃疡性结肠炎、克隆氏病、肠梗阻等），研究者认为可能影响研究药物的吸收、分布、代谢等情况的患者； 8 具有临床意义的慢性或活动性感染，需要系统性抗菌、抗真菌或抗病毒治疗，包括结核、人类免疫缺陷病毒（HIV）感染等； 9 已知有活动性肝病的患者，包括：乙肝、丙肝（HBV/HCV等）和其他类型肝炎或肝硬化；HCC除外。 10 未控制的系统性疾病，包括糖尿病、高血压、肺纤维化，急性肺部疾病，间质性肺病等； 11 研究治疗开始前1周内接受过中草药的抗肿瘤治疗； 12 已知可能需要合用本方案禁止的影响CYP同工酶的药物的患者； 13 入选前6个月内发生急性心肌梗死、不稳定心绞痛，中风，或短暂性缺血性发作等疾病史，美国纽约心脏病学会（NYHA）分级为2级以上（含2级）的充血性心力衰竭；LVEF 14 患有以下心脏疾病患者:筛选期3次ECG QTcF均值> 450 msec,右束支传导阻滞+左前半支传导阻滞或完全性左束支阻滞,先天性长QT综合征或具有不可预料的心源性猝死家族史的患者,患有室性快速性心律失常或具有室性快速性心律失常病史的患者,具有明显临床意义的心动过缓 ( 15 酒精或药物滥用或依赖史； 16 估计患者参加本临床研究的依从性不足； 17 任何其它疾病，代谢异常，体格检查异常或实验室检查异常，根据研究者判断，有理由怀疑患者具有不适合使用研究药物的某种疾病或状态，或者将会影响研究结果的解读，或者使患者处于高风险的情况。 18 过去3年内合并有其它恶性肿瘤病史的患者，但皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌彻底治愈患者除外

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BGB-283胶囊 用法用量:片剂；规格5mg;口服，一天一次。剂量爬坡阶段以安全有效的较低剂量20mg/qd为起始剂量，预设20mg/qd、30mg/qd、40mg/qd剂量组，在剂量一定情况下以最少服药数量组合。第2-3天不给药，后无停药间隔日，直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书或经研究者判断风险大于获益时终止用药 2 中文通用名:BGB-283胶囊 用法用量:片剂；规格20mg;口服，一天一次。具体剂量遵医嘱，试验剂量爬坡阶段以安全有效的较低剂量20mg/qd为起始剂量，预设20mg/qd、30mg/qd、40mg/qd剂量组，在剂量一定情况下以最少服药数量组合。第2-3天不给药，后无停药间隔日，直至出现不能耐受毒性、疾病进展、撤回知情同意书或经研究者判断风险大于获益时终止用药
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 BGB-283的安全性和耐受性评价：根据DLT的发生率和性质，统计所有不良事件、严重不良事件发生率；分析、体格检查、生命体征、实验室检查（血液学、血生化、尿常规等）和12导联心电图较基线的改变。 试验全程 安全性指标 2 药代动力学评价,血PK参数:AUClast, AUC0-24h, Cmax, Tmax, t1/2, AUCinf, CL/F, Vd/F, MRT, AUC_%Extrap_pred,AUCtau,ss, Cmax,ss, Cmin,ss, Tmax,ss, 蓄积比Ra1, Ra2,Ra3 1-31天 有效性指标+安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 食物影响分析(IA) 1-31天 有效性指标+安全性指标 2 尿PK参数：Ae0-24h, Ae-72h, Fe0-72h, CLr1, CLr2，Fe0-24h (IA+IB) 1-31天 有效性指标+安全性指标 3 初步疗效：n1）肿瘤客观缓解率（ORR）n2）疾病控制率（DCR）n3）方案规定的肿瘤标记物改变n(IA+IB) 疾病稳定并维持4周以上 有效性指标 4 代谢产物分析：使用经过验证的LC-MS/MS法测定血浆及尿液中BGB-283浓度。(IA+IB) 1-31天 有效性指标+安全性指标 5 抗肿瘤疗效与药物暴露量之间的关系(IA) 试验全程 有效性指标+安全性指标 6 抗肿瘤疗效与基因突变类型的关系 (IA) 试验全程 有效性指标 7 群体药代动力学/药效动力学分析（IB） 1-31天 有效性指标+安全性指标 8 群体药代动力学/药效动力学分析 1-43天（根据方案1.3版本更新） 有效性指标+安全性指标

1	姓名	沈琳，医学博士	学位	暂无	职称	主任医师
	电话	010-88196340	Email	linshenpku@163.com	邮政地址	中国北京省北京市海淀区阜成路52号
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	沈琳/郭军	中国	北京	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2015-09-10
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-10-13
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-11-26
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-05-10

已完成

目标入组人数	国内: 45 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 42  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2015-10-08；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2019-03-07；