上海帕妥珠单抗注射液III期临床试验-乳腺癌术前术后化疗后帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗

登记号	CTR20150679	试验状态	进行中
申请人联系人	周慧	首次公示信息日期	2016-02-19
申请人名称	F. Hoffmann-La Roche Ltd./ Roche Diagnostics GmbH/ 罗氏（中国）投资有限公司

登记号	CTR20150679
相关登记号	CTR20160366；CTR20140161；CTR20131487；CTR20131049 ；CTR20130952
药物名称	帕妥珠单抗注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌
试验专业题目	早期或局部晚期HER2阳性乳腺癌术前帕妥珠单抗多西他赛曲妥珠单抗以及术后化疗后帕妥珠单抗曲妥珠单抗III期对照研究
试验通俗题目	乳腺癌术前术后化疗后帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗
试验方案编号	YO28762第4版	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	周慧	联系人座机	01065623436	联系人手机号	暂无
联系人Email	hui.zhou.hz3@roche.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区东大桥路9号侨福芳草地C座5层上海罗氏制药	联系人邮编	100020

评估曲妥珠单抗+帕妥珠单抗/安慰剂+多西他赛治疗手术前早期或局部晚期HER2阳性化疗初治乳腺癌患者的疗效及各治疗方案的安全性和耐受性。主要疗效：根据独立评审委员会评估的总体病理学完全缓解率判断；次要疗效：当地病理学家评估的tpCR率，IRC评估的乳腺病理完全缓解率，当地病理学家评估的bpCR率，根据RECIST1.1评估的临床缓解率，EFS，DFS，OS。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书 2 年龄≥ 18岁 3 乳腺癌符合下列标准：组织学确证的侵袭乳腺癌，当地标准评估方法测定的原发性肿瘤直径> 2 cm；肿瘤分期：早期（T2-3、N0-1、M0）或局部晚期（T2-3、N2或N3、M0；T4、所有N、M0） 4 由申办者指定的中心实验室确证为HER2阳性乳腺癌，定义为> 10%免疫反应细胞的（IHC）分数为3+或原位杂交（ISH）结果为HER2基因扩增（HER2基因信号与着丝粒17信号之比≥ 2.0）。在中心实验室采用IHC和ISH法进行HER2检查时，必须提供肿瘤组织块或八张未染色的新鲜切片。还需注意，探索性生物标志物研究还需要7张切片。 5 已知激素受体状态 6 ECOG体力状况≤ 1 7 随机化前完成所有必须的基线实验室测定和影像学检查 8 经超声心动图（ECHO，首选）或多门电路控制采集（MUGA）扫描判定，基线时LVEF≥ 55% 9 对未绝经（闭经≥ 12个月）或未手术绝育的女性患者（没有卵巢和/或子宫）：在治疗期间和研究治疗中最后一次给药后至少7个月内，同意禁欲或使用一种高效非激素避孕方法或两种有效的非激素避孕方法（详细信息见第5.1.3节）对未绝经（闭经≥ 12个月）或未手术绝育的女性患者（没有卵巢和/或子宫）：在治疗期间和研究治疗中最后一次给药后至少7个月内，同意禁欲或使用一种高效非激素避孕方法或两种有效的非激素避孕方法 10 对男性：在治疗期间和研究治疗最后一次给药后7个月，同意使用可靠和有效的避孕措施 11 研究者判断其能遵守研究方案
排除标准	1 IV期（转移性）乳腺癌 2 炎症性乳腺癌 3 因任何恶性肿瘤而接受过既往抗肿瘤治疗或放射疗法 4 在筛选之前5年内有其他恶性肿瘤病史，得到恰当治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌或I期子宫癌除外 5 同时在另外一个研究型试验中接受抗肿瘤疗法，包括内分泌疗法、双磷酸盐化合物疗法或免疫疗法 6 在随机化前4周内接受过重大与乳腺癌无关的手术操作，或患者尚未从此类手术操作中完全恢复 7 严重心脏疾病或不适， 包括但不限于下列疾病：心力衰竭或收缩功能障碍(LVEF 100 bpm，显著室性心律失常（如室性心动过速）或较高级别的房室传导（AV）阻滞（即Mobitz II二度房室传导阻滞或三度房室传导阻滞）；需要抗心绞痛药物治疗的心绞痛；具有临床意义的心脏瓣膜病；ECG显示有透壁性心肌梗塞；高血压控制不佳（收缩压> 180 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg） 8 其他会干扰计划治疗的并发病，包括重度肺不适/疾病 9 随机化前即刻出现的以下实验室检查异常：总胆红素> 1.5 x 正常值上限（ULN）或对于已知Gilberts综合征病例，总胆红素> 2 x ULN；AST和/或ALT > 1.25 x ULN；碱性磷酸酶>2.5 x ULN；血清肌酐>1.5 x ULN；总WBC计数 10 对任何研究药物或药物中的任何成分或辅料过敏或对苯甲醇过敏 11 怀孕或哺乳：要求所有未绝经女性（闭经≥ 12个月）的血清妊娠试验结果呈阴性。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:帕妥珠单抗注射液 用法用量:注射液；规格420mg/14ml/支；第1疗程第一天静脉给药840mg的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药420mg。第8疗程第一天再次静脉给药840mg的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药420mg(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 2 中文通用名:帕妥珠单抗注射液 用法用量:注射液；规格420mg/14ml/支；第1疗程第一天静脉给药840mg的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药420mg。第8疗程第一天再次静脉给药840mg的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药420mg(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 3 中文通用名:帕妥珠单抗注射液 用法用量:注射液；规格420mg/14ml/支；第1疗程第一天静脉给药840mg的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药420mg。第8疗程第一天再次静脉给药840mg的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药420mg(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 4 中文通用名:帕妥珠单抗注射液 用法用量:注射液；规格420mg/14ml/支；第1疗程第一天静脉给药840mg的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药420mg。第8疗程第一天再次静脉给药840mg的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药420mg(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:注射液；规格14ml/支；第1疗程第一天静脉给药28ml的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药14ml。第8疗程第一天再次静脉给药28ml的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药14ml(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 2 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:注射液；规格14ml/支；第1疗程第一天静脉给药28ml的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药14ml。第8疗程第一天再次静脉给药28ml的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药14ml(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 3 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:注射液；规格14ml/支；第1疗程第一天静脉给药28ml的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药14ml。第8疗程第一天再次静脉给药28ml的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药14ml(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。 4 中文通用名:安慰剂注射液 用法用量:注射液；规格14ml/支；第1疗程第一天静脉给药28ml的负荷剂量，第2-4疗程静脉给药14ml。第8疗程第一天再次静脉给药28ml的负荷剂量，第9-20疗程静脉给药14ml(或直至疾病复发或发生不能耐受的毒性反应)。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 由独立评审委员会进行评估的tpCR 在完成新辅助治疗和手术后。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 当地病理学家评估的tpCR 在完成新辅助治疗和手术后。 有效性指标 2 由独立评审委员会进行评估的bpCR 在完成新辅助治疗和手术后。 有效性指标 3 当地病理学家评估的bpCR 在完成新辅助治疗和手术后。 有效性指标 4 根据RECIST v1.1判断的第1-4疗程的临床缓解率 在第1-4疗程（即手术前）后。 有效性指标 5 EFS是指从随机化至第一次记录以下事件的时间间隔：研究者按照RECIST v1.1测定的疾病进展（术前）（任何对侧原位性疾病证据并不是疾病进展（PD）；认为所有对侧侵袭性疾病证据均是疾病进展。）；术后疾病复发（局部、区域、远端或对侧）；任何原因导致的死亡。 在第1-4疗程后，辅助治疗期间每3个月一次，至研究结束时或提前中止访视时，治疗完成/中止后，第一年每3个月和之后每6个月1次，直至出现疾病进展或疾病复发或直至最后一例患者随机化后5年。 有效性指标 6 DFS是指从无疾病的首日（即手术日期）至首次记录下列事件的时间间隔：术后疾病复发（局部、区域、远端或对侧）；任何原因导致的死亡。 在第1-4疗程后，辅助治疗期间每3个月一次，至研究结束时或提前中止访视时，治疗完成/中止后，第一年每3个月和之后每6个月1次，直至出现疾病进展或疾病复发或直至最后一例患者随机化后5年。 有效性指标 7 总生存期，指从随机化至任何原因导致的死亡的时间间隔 在第1-4疗程每个疗程开始时，辅助治疗期间每3个月一次，至研究结束时或提前中止访视时，治疗完成/中止后，第一年每3个月和之后每6个月一次，直至出现疾病进展或疾病复发或直至最后一例患者随机化后5年。 有效性指标 8 不良事件和严重不良事件的发生率、性质和严重度。 从研究药物治疗开始直至研究药物最后一次给药后28天。 安全性指标 9 有症状的左心室收缩功能不全（LVSD，也称作心力衰竭）的发生率，有症状的左心室收缩功能不全是指发生有症状的LVEF降低，或明确的／极有可能的心源性死亡 在第2、4、8、11、20疗程的第15和第21天，第5疗程前7天内，治疗完成/中止访视时，随访期每6个月一次，至研究给药后2年，之后每年一次，持续2年。 安全性指标 10 无症状的LVEF降低的发生率，无症状的LVEF降低是指LVEF从基线水平绝对降低≥ 10个百分点，且降低至 在第2、4、8、11、20疗程的第15和第21天，第5疗程前7天内，治疗完成/中止访视时，随访期每6个月一次，至研究给药后2年，之后每年一次，持续2年。 安全性指标 11 研究过程中的LVEF值 在第2、4、8、11、20疗程的第15和第21天，第5疗程前7天内，治疗完成/中止访视时，随访期每6个月一次，至研究给药后2年，之后每年一次，持续2年。 安全性指标 12 实验室检查异常 在每疗程第1天给要前（或之前3天）至末次研究治疗后28天。 安全性指标

1	姓名	邵志敏，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	13611709888	Email	zhiminshao@yahoo.com	邮政地址	上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	邵志敏	中国	上海	上海
2	上海交通大学医学院附属瑞金医院	沈坤炜	中国	上海	上海
3	中国人民解放军307医院	江泽飞	中国	北京	北京
4	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	庞达	中国	黑龙江省	哈尔滨市
5	福建医科大学附属协和医院	王川	中国	福建省	福州市
6	河南省肿瘤医院	崔树德	中国	河南省	郑州市
7	山东省肿瘤医院	王永胜	中国	山东省	济南市
8	吉林大学附属第一医院	李薇	中国	广东省	长春市
9	广东省人民医院	廖宁	中国	广东声	广州市
10	浙江省肿瘤医院	杨红健	中国	浙江省	杭州市
11	中山大学附属肿瘤医院	王树森	中国	广东省	广州市
12	江苏省人民医院	查小明	中国	江苏省	南京市
13	Taipei Medical University –Shuang Ho Hospital	TSU-YI CHAO	中国	台湾	台北市
14	MACKAY MEMORIAL HOSPITAL; DEPT OF SURGERY	Yuan-Ching Chang	中国	台湾	台北市
15	CHINA MEDICAL UNIVERSITY HOSPITAL; SURGERY	HWEI-CHUNG WANG	中国	台湾	台中市
16	TAICHUNG VETERANS GENERAL HOSPITAL; DEPT OF SURGERY	DAH-CHERNG YEH	中国	台湾	台中市
17	Kyungpook National University Medical Center	Yee Soo Chae	韩国	DAEGU	DAEGU
18	Korea University Guro Hospital	Jae Hong Seo	韩国	Seoul	Seoul
19	Ajou University Medical Center	Mi sun Ahn	韩国	Suwon	Suwon
20	Songklanagarind Hospital; Department of Surgery	Suphawat Laohawiriyakamol	泰国	Songkla	Songkla
21	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
22	Bhumibol Adulyadej Hospital; Medicine	Chutima Upachar	泰国	Bangkok	Bangkok

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林大学第一医院伦理委员会	同意	2015-09-10
2	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2015-09-29
3	军事医学科学院附属医学院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-10-13
4	南昌大学第一附属医院医学伦理委员会	同意	2015-10-19
5	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2015-10-20
6	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-11-02
7	福建医科大学附属协和医院伦理委员会	同意	2015-11-06
8	浙江省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2015-11-16
9	上海交通大学医学院附属瑞金医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-11-24
10	山东省肿瘤医院药物临床试验伦理委员会	同意	2015-12-16
11	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-01-04
12	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-01-07
13	上海长海医院医学伦理委员会	同意	2016-01-08
14	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2016-03-01
15	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会	同意	2016-03-17
16	广东省人民医院伦理委员会	修改后同意	2016-05-25
17	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）伦理委员会	同意	2017-02-14

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 265 ； 国际: 328 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 261  ； 国际: 329 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-03-14；     国际：2016-03-14；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；