北京Belimumab注射剂III期临床试验-Belimumab治疗东北亚地区系统性红斑狼疮受试者的研究

登记号	CTR20160185	试验状态	已完成
申请人联系人	白雪莲	首次公示信息日期	2016-09-21
申请人名称	北京凯维斯医药咨询有限公司/ Glaxo Group Limited, England/ Hospira, Inc./ GlaxoSmithKline Research & Development Ltd.

登记号	CTR20160185
相关登记号	CTR20180672
药物名称	Belimumab注射剂
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	系统性红斑狼疮
试验专业题目	GSK1550188. 一项为期52周的belimumab与安慰剂相比治疗东北亚地区系统性红斑狼疮 (SLE) 受试者的研究
试验通俗题目	Belimumab治疗东北亚地区系统性红斑狼疮受试者的研究
试验方案编号	BEL113750; 05	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3 4
联系人姓名	白雪莲	联系人座机	010-592525287	联系人手机号	暂无
联系人Email	doris.x.bai@gsk.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区东四环中路56号远洋国际中心A座9层	联系人邮编	100025

主要研究目的是，通过52周的盲态期证明，在标准治疗基础上加用belimumab 10mg/kg与安慰剂相比，对SLE患者的疗效和安全性，评价指标为第52周的SLE反应指数(SRI)，定义为一个复合反应终点：包括SELENA SLEDAI评分、医师综合评估(PGA)和BILAG A 和 B级器官项评分；通过开放期证明，belimumab在中国SLE受试者中的长期安全性和耐受性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄：筛选访视时受试者年龄至少18岁。 2 SLE 诊断：按照美国风湿病学会(ACR)分类标准，临床诊断为SLE，即在任何间期或观察期间连续或同时出现ACR 11项标准中的4项或以上。 3 疾病严重程度：临床上活动性SLE疾病，定义为筛选时SELENA SLEDAI评分≥8分。 4 自身抗体：血清学阳性，表现为下列2个独立时间点有明确的抗核抗体(ANA)检测阳性结果。 5 SLE 治疗：第0天(即，第1次给予研究药物之日)前维持稳定的SLE治疗方案至少30天，SLE治疗方案包括下列药物的单用或联合使用。 6 女性：未怀孕或处于哺乳期的女性受试者若满足下列至少一项可以进入本研究：无生育能力(即，子宫切除、绝经后 [定义为停经1年]、双侧卵巢切除或有证据显示输卵管结扎的妇女)；或有生育能力(即，卵巢功能正常和没有可导致不育的输卵管或子宫异常的记录)，包括月经稀少[即使程度为重度]、更年期或月经初潮的女性受试者，筛选时的血清妊娠检测结果为阴性，并同意采用下列一种避孕措施：从开始使用研究药物前2周到末次用药后的16周期间完全禁欲(如果这种方式是女性的选择和日常生活方式)；或从开始使用研究药物前1个月到末次用药后的16周期间持续和正确地使用下列一种可接受的避孕措施：依托孕烯或左炔诺孕酮植入剂；雌激素阴道环；注射用黄体酮；宫内避孕器(IUD)或宫内避孕系统(IUS)，且有资料证明，一年的避孕失败率小于1%；口服避孕药(联合使用或单用黄体酮)；带阴道杀精剂的双屏障措施：带阴道杀精剂(泡沫/凝胶/薄膜/乳剂/栓剂)的避孕套和一种避孕帽(宫颈/穹窿帽或避孕隔膜)；透皮避孕贴剂；在女性受试者进入研究前，其男性伴侣绝育并且是该女性受试者的唯一性伴侣。
排除标准	1 B-细胞治疗：在任何时间曾接受任何B细胞靶向治疗(例如，利妥昔单抗、其它抗CD20药物、抗CD22药物[依帕珠单抗]、抗CD52药物[阿仑单抗]、B淋巴细胞刺激因子受体融合蛋白[BR3]、TACI-Fc或belimumab)。 2 治疗之前364 天内：第0天前364天内曾接受下列任何治疗：阿巴西普；B细胞靶向治疗之外的一种研究用生物制剂 (例如，阿贝莫司钠、抗CD40L抗体 [如，BG9588/ IDEC-131]) 。(研究用药物包括在本国未批准上市但正在使用的任何药物）。 3 非-SLE 治疗用皮质激素：第0天前364天内曾接受3个或更多疗程皮质激素全身用药治疗伴随疾病(例如，哮喘、异位性皮炎)。(允许使用局部或吸入性皮质激素) 4 治疗前180 天内：第0天前180天内曾接受静脉(IV)环磷酰胺治疗。第0天前180-90天之间允许使用静脉环磷酰胺，最大总剂量不超过1g。 5 治疗前90 天内：第0天前90天内曾接受下列任何治疗：抗-TNF 或抗-IL-6治疗(例如，阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗、tocilizumab)；白介素-1受体拮抗剂(阿那白滞素)；静脉注射免疫球蛋白(IVIG)；高剂量皮质激素(强的松> 100 mg/天或等量)；血浆置换、白细胞去除术。 6 治疗前60 天内：第0天前60天内曾接受下列任何治疗：研究用非生物制剂；任何新加的免疫抑制剂/免疫调节剂、抗疟药或NSAID。注意：允许新增加吸入性皮质激素和局部使用的免疫抑制剂(例如，滴眼药、局部用膏剂)。允许使用时间 7 治疗前30 天内：第0天前30天内曾接受下列任何治疗：活疫苗；皮质激素、免疫抑制剂/免疫调节剂、抗疟药或NSAID的剂量改变。(见入选标准5) 8 肾脏疾病：第0天前90天内患有重度狼疮性肾炎(定义为尿蛋白> 6 g/24小时或相当的随机尿蛋白与肌酐比值，或血清肌酐> 2.5 mg/dL)、或需要使用方案禁用的药物(如，静脉用环磷酰胺)治疗活动性肾炎、或需要进行血液透析或接受大剂量皮质激素(强的松> 100 mg/天或等量)。 9 CNS 疾病：第0天前60天内有活动性的中枢神经系统(CNS)狼疮(包括癫痫、精神病、器质性脑病综合征、脑血管意外[CVA]、脑炎或CNS血管炎)，需要干预治疗。 10 移植：有重要器官移植(例如，心脏、肺、肾脏、肝脏)或造血干细胞/骨髓移植史。 11 其他未控制的疾病：临床上证明有明显不稳定或未得到有效控制的、与SLE无关的、急性或慢性疾病(即，心血管、肺、血液学、胃肠道、肝脏、肾脏、神经系统、恶性肿瘤或感染性疾病)，经研究者判定，可能混淆研究结果或置受试者于不适当的危险之中。 12 手术或其它情况：计划进行手术或有任何其它疾病史(例如，近期败血症病史；心肺疾病，如近期心肌梗死、严重心律失常等病史)、实验室检查异常或其它情况(例如，静脉通路不佳)，经研究者判定不适合参加本试验。 13 癌症：最近5年内有恶性肿瘤史，除外经充分治疗的皮肤肿瘤(基底细胞或鳞状上皮细胞)或子宫颈原位癌。 14 感染：患有需要治疗的急性或慢性感染，如下：当前正在采用任何抑制疗法治疗慢性感染(诸如肺结核、肺囊虫、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、带状疱疹和非典型分枝杆菌)；第0天前60天内住院治疗感染；第0天前60天内使用胃肠外的(静脉注射或肌肉注射)抗生素(抗菌药物、抗病毒药物、抗真菌药物、抗寄生虫药物)。 15 药物滥用：有证据证明有药物或酒精滥用或依赖。 16 HIV：有HIV检测阳性的病史，或筛选时HIV检测结果阳性。 17 乙型肝炎：根据下列HBsAg、抗-HBc抗体和抗HBs抗体检测结果，有乙型肝炎病毒感染的血清学证据：HBsAg阳性的患者应排除;HbsAg阴性但抗HBc抗体阳性的患者，无论抗HBs抗体是阳性还是阴性，都要检测HBV DNA，确定其情况:如果HBV DNA阳性，患者就要排除；如果HBV DNA阴性，患者就可参加研究。 18 丙型肝炎：采用丙型肝炎RIBA免疫印迹法或PCR检测同一样本，确定丙型肝炎抗体阳性。丙肝抗体阳性的受试者，但采用丙型肝炎RIBA免疫印迹法或PCR检测同一样本结果为阴性则可以参加研究；丙肝抗体阳性的受试者，采用丙型肝炎RIBA 免疫印迹法或PCR检测同一样本结果阳性或不明确时，该受试者则不能参加研究。注：中国的受试者，如筛选时丙肝抗体结果为阳性应被排除，而不需要再次确认丙肝检测结果。 19 免疫缺陷：有IgA 缺陷(IgA 水平 20 实验室异常：根据方案毒性分级[美国过敏和感染性疾病研究院微生物和感染性疾病 (DMID)成人毒性表，2001]，有3级或以上实验室异常，除外下列情况：华法林治疗后凝血酶原时间(PT)稳定在3级；稳定的3/4级尿蛋白(≤ 6 g/24小时，或相当的随机尿蛋白与肌酐比值)；狼疮性肾炎引起的稳定的3级低白蛋白血症，并且与肝脏疾病或营养不良无关；稳定的3级中性粒细胞减少症或稳定的3级白细胞计数。 21 肝功能检查：天冬氨酸转氨酶(AST) 和丙氨酸转氨酶(ALT) ≥2倍正常值上限(ULN)；碱性磷酸酶和胆红素≥1.5倍ULN(如果胆红素可以分开测定，孤立性胆红素>1.5ULN是可以接受的，且直接胆红素 22 过敏反应：有对胃肠外给药的造影剂、人或鼠蛋白或单克隆抗体的过敏史。 23 自杀：有证据证明受试者有严重的自杀风险，包括，根据哥伦比亚自杀严重程度分级量表[C-SSRS] ，在过去6个月内有自杀行为的历史和/或在过去2个月有4型或5型的自杀意念，或者经研究者判断，有明显的自杀风险。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Belimumab注射剂 用法用量:每瓶含belimumab400mg和辅料(柠檬酸/柠檬酸钠/蔗糖/聚山梨醇酯)，使用时用4.8mL无菌注射用水[SWFI]复溶后得浓度为80mg/mL的溶液，按10mg/kg剂量计算，再用生理盐水稀释至250mL，每28天静脉输注一次。用药时程,直到研究结束。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Belimumab安慰剂注射剂 用法用量:每瓶含辅料(柠檬酸/柠檬酸钠/蔗糖/聚山梨醇酯)，使用时用4.8mL无菌注射用水[SWFI]复溶，按10mg/kg剂量计算，再用生理盐水稀释至250mL，每28天静脉输注一次。用药时程,直到研究结束。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 盲态期的主要疗效终点是第52周的复合反应率(SLE反应指数或SRI)，由SELENA SLEDAI 评分, 医师综合评估(PGA)以及 BILAG A级和B级器官项评分综合确定。 盲态期52周 有效性指标 2 开放期的疗效终点为每次出现完整疗效评估的访视(如每年的第24周和48周)时的复合反应率(SLE反应指数或SRI)，由SELENA SLEDAI 评分, 医师综合评估(PGA)以及 BILAG A级和B级器官项评分综合评定。 每年的24周和48周 有效性指标 3 不良事件、临床实验室检查、免疫原性和生命体征等。 整个研究期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 盲态期的次要终点包括：nSELENA SLEDAI 相对基线下≥4分的受试者百分比；nSRI 7有效的受试者百分比；n强的松每日剂量≤7.5 mg/天和/或相对基线减少50%的天数；n首次出现SLE重度活动的时间。 盲态期52周 有效性指标 2 开放期的次要终点包括：nSELENA SLEDAI评分的降幅≥4分的受试者所占的百分比。n强的松每日剂量≤7.5 mg/天和/或相对基线减少25%的天数。n首次出现SLE重度活动的时间。 每年的24周和48周 有效性指标

1	姓名	张奉春,医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	13701050667	Email	zhangfccra@aliyun.com	邮政地址	北京市东城区帅府园1号
	邮编	100032	单位名称	北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京协和医院	张奉春	中国	北京	北京
2	广东省人民医院	张晓	中国	广东	广州
3	中国人民解放军第四军医大学第一附属医院 (西京医院)	朱平	中国	陕西	西安
4	山东大学齐鲁医院	李兴福	中国	山东	济南
5	中日友好医院	王国春	中国	北京	北京
6	北京大学人民医院	苏茵	中国	北京	北京
7	哈尔滨医科大学第二附院	李洋	中国	黑龙江	哈尔滨
8	上海交通大学附属仁济医院	鲍春德	中国	上海	上海
9	哈尔滨医科大学附属第一医院	张志毅	中国	黑龙江	哈尔滨
10	上海长海医院	赵东宝	中国	上海	上海
11	中南大学湘雅医院	左晓霞	中国	湖南	长沙
12	四川大学华西医院	刘毅	中国	四川	成都
13	安徽省立医院	李向培	中国	安徽	合肥
14	江苏省人民医院	张缪佳	中国	江苏	南京
15	苏州大学附属第一医院	陈志伟	中国	江苏	苏州
16	浙江大学医学院附属第二医院	吴华香	中国	浙江	杭州
17	中山大学附属第三医院	古洁若	中国	广东	广州
18	广州医学院第二附属医院	陶怡	中国	广东	广州
19	上海交通大学医学院附属瑞金医院	郑捷	中国	上海	上海
20	昆明医学院第二附属医院	邓丹琪	中国	云南	昆明
21	中国人民解放军第三军医大学第一附属医院(西南医院)	郝飞	中国	重庆	重庆
22	中南大学湘雅二医院	陆前进	中国	湖南	长沙
23	上海长征医院	徐沪济	中国	上海	上海
24	天津医科大学总医院	巩路	中国	天津	天津
25	Kyungpook National University Hospital-Daegu-Korea-C	Young-Mo Kang	韩国	Daegu	Daegu
26	Catholic Univeristy of Korea, St. Mary's Hospital-Seoul-Korea-C	Chul-Soo Cho	韩国	Seoul	Seoul
27	The Catholic Univ of Korea Seoul St. Mary's Hospit-Seoul-Korea-C	Seung-Ki Kwok	韩国	Seoul	Seoul
28	Inha University Hospital-Incheon-Korea-C	Won Park	韩国	Incheon	Incheon
29	Pusan National University Hospital-Pusan-Korea-C	Seung-Geun Lee	韩国	Pusan	Pusan
30	Seoul National University Hospital 1-Seoul-Korea-C	Yeong-Wook Song	韩国	Seoul	Seoul
31	Dong-A University Medical Center-Busan-Korea-C	Won Tae Chung	韩国	Busan	Busan
32	Ajou University Hospital-Suwon, Kyunggi-do-Korea-C	Chang-Hee Suh	韩国	Kyunggi-do	Kyunggi-do
33	Hanyang University Medical Centre-Seoul-Korea-C	Sang-Cheol Bae	韩国	Seoul	Seoul
34	Ehime University Hospital-Ehime-Japan-C	Hitoshi Hasegawa	日本	Ehime	Ehime
35	Chibaken Saiseikai Narashino Hospital-Chiba-Japan-C	Yasushi Nawata	日本	Chiba	Chiba
36	Nagasaki University Hospital-Nagasaki-Japan-C	Atsushi Kawakami	日本	Nagasaki	Nagasaki
37	Dokkyo Medical University Hospital-Tochigi-Japan-C	Kazuhiro Kurasawa	日本	Tochigi	Tochigi
38	Kyushu Medical Center-Fukuoka-Japan-C	Tomoya Miyamura	日本	Fukuoka	Fukuoka
39	Kohnan Kakogawa Hospital-Hyogo-Japan-C	Kazuko Shiozawa	日本	Hyogo	Hyogo
40	Kurashiki Medical Clinic-Okayama-Japan-C	Yasuhiko Yoshinaga	日本	Okayama	Okayama
41	Sapporo City General Hospital-Hokkaido-Japan-C	Masaya Mukai	日本	Hokkaido	Hokkaido
42	Higashi-Hiroshima Memorial Hospital-Hiroshima-Japan-C	Mitsuhiro Iwahashi	日本	Hiroshima	Hiroshima
43	Hiroshima Red Cross Hospital-Hiroshima-Japan-C	Takuya Sawabe	日本	Hiroshima	Hiroshima
44	Hakujyujikai Sasebo Chuo Hospital-Nagasaki-Japan-C	Yukitaka Ueki	日本	Nagasaki	Nagasaki
45	Hokkaido University Hospital-Hokkaido-Japan-C	Tatsuya Atsumi	日本	Hokkaido	Hokkaido
46	Tomishiro Central Hospital-Okinawa-Japan-C	Yoshiki Shiohira	日本	Okinawa	Okinawa
47	Juntendo University Hospital-Tokyo-Japan-C	Yoshinari Takasaki	日本	Tokyo	Tokyo
48	Tohoku University Hospital-Miyagi-Japan-C	Tomonori Ishii	日本	Miyagi	Miyagi
49	University Hospital of Occupational and Environmen-Fukuoka-Japan-C	Kazuyoshi Saito	日本	Fukuoka	Fukuoka

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2012-10-09

已完成

目标入组人数	国内: 542 ； 国际: 702 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 545  ； 国际: 705 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2011-05-23；     国际：2012-09-29；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2018-09-21；     国际：2018-09-21；