上海重组人抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液III期临床试验-评价IBI303治疗活动性强直性脊柱炎有效性和安全性

登记号	CTR20160628	试验状态	已完成
申请人联系人	周辉	首次公示信息日期	2016-09-13
申请人名称	信达生物制药（苏州）有限公司

登记号	CTR20160628
相关登记号	CTR20160219,
药物名称	重组人抗肿瘤坏死因子-α单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	强直性脊柱炎
试验专业题目	活动性强直性脊柱炎患者中比较IBI303和原研药阿达木单抗的疗效和安全性的随机、双盲、平行对照Ⅲ期临床研究
试验通俗题目	评价IBI303治疗活动性强直性脊柱炎有效性和安全性
试验方案编号	CIBI303A301;版本号：V2.0	方案最新版本号	V3.0
版本日期:	2018-09-14	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	周辉	联系人座机	021-31016866	联系人手机号
联系人Email	hui.zhou@innoventbio.com	联系人邮政地址	江苏省-苏州市-江苏省苏州市工业园区东平街168号	联系人邮编	215123

主要目的：比较IBI303和阿达木单抗在活动性强直性脊柱炎患者的有效性； 次要目的：比较IBI303和阿达木单抗在活动性强直性脊柱炎患者的安全性和免疫原性； 探索性目的：探索与试验用药疗效、安全性可能相关的药物遗传学。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18~65周岁之间（均含），性别不限； 2 患者应符合1984年纽约修订的AS的分类诊断标准，确诊为AS；且病情处于活动期，病情活动的判定标准以下3点中至少满足2点：BASDAI≥4（刻度为0-10cm）；总体背痛VAS≥40分（刻度为0～100mm）；晨起僵直时间≥1小时； 3 非甾体抗炎药物（NSAID）治疗4周以上疗效不佳、无效或无法耐受NSAID； 4 筛选前如果受试者正在使用缓解病情抗风湿药物（DMARD）（柳氮磺胺吡啶≤3g/天，MTX≤15mg/周），则在基线前（第1天）需使用稳定剂量至少28天，且入组试验后使用剂量维持不变；且使用MTX的受试者需同意在整个研究过程中同意接受口服叶酸治疗（至少5mg/周）； 5 如果入组前正在使用NSAIDs且入组后需要维持作为合并治疗，则基线前14天内保持稳定剂量的NSAIDs，入组试验后使用剂量维持不变； 6 筛选前如果受试者正在使用糖皮质激素，基线前（第1天）需停药至少4周以上； 7 筛选前如果正在使用物理治疗，则该治疗至少需稳定2周； 8 基线前停止服用治疗强直性脊柱炎的中药≥28天，试验过程中禁止服用治疗强直性脊柱炎的中药； 9 生物制剂：依那西普和阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂）需在研究治疗开始(第1天）前至少4周停药；托珠单抗（抗IL-6单抗）需在研究治疗开始(第1天）前至少12周停药；其他生物制剂需在研究治疗开始（第1天）前12周或5个半衰期（时间限定以较长者为准）停药； 10 男性受试者的女性伴侣或有生育能力的女性受试者同意在试验期间采取有效的避孕措施，且同意持续至末次给药结束后5个月； 11 对试验目的充分了解，对试验药物的药理作用及可能发生的不良反应基本了解；按赫尔辛基宣言精神，自愿签署知情同意书。 12 血常规检测：血红蛋白≥90g/L，白细胞≥3.5×109/L，血小板≥100×109/L；肝功能指标：总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、谷草转氨酶（AST）或谷丙转氨酶（ALT）＜正常值上限1.5倍；肾功能指标：肌酐（Cr）≤正常值上限、尿素氮（BUN）≤正常值上限1.25倍。
排除标准	1 既往TNFi药物治疗无应答的患者； 2 基线前4周内使用过除柳氮磺胺吡啶和MTX以外的DMARD治疗； 3 基线前4周内使用过阿片类镇痛药物（如美沙酮、吗啡等）； 4 影像学（X线）提示骶髂关节间隙消失或脊柱已完全强直的受试者； 5 纽约心功能分级（NYHV)为Ⅲ、Ⅳ度充血性心力衰竭的受试者； 6 4周内关节腔内或脊柱/脊柱旁接受过皮质类固醇注射治疗的受试者； 7 给药前2个月内进行脊柱或关节手术的患者； 8 确诊伴有其它风湿免疫系统疾病者或免疫缺陷综合征的受试者，如炎性肠炎、银屑病、活动性葡萄膜炎等； 9 正处于急、慢性感染期，需要抗感染治疗的受试者，如结核杆菌、李氏杆菌、组织胞浆菌等； 10 已知有结核病史或T-SPOT检查阳性或X线提示活动性结核； 11 已知具有人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体阳性的受试者； 12 丙肝病毒（HCV）抗体阳性； 13 急性、慢性乙肝病毒感染，包括乙肝病毒（HBV）表面抗原阳性的受试者； 14 5年内有恶性肿瘤史（经过治疗确认为治愈的皮肤鳞状细胞癌或基底细胞癌、原位宫颈癌或原位乳腺导管癌除外）； 15 有药物过敏史、过敏性疾病或属过敏体质者，或已知对阿达木单抗或其辅料成分过敏者； 16 曾经或正患有中枢神经脱髓鞘疾病或多发性硬化症的受试者； 17 治疗前3个月内接受过活疫苗接种者； 18 妊娠或哺乳期妇女； 19 怀疑或确有吸毒、滥用药物、酗酒者； 20 试验前3个月内参加过其他干预性临床试验； 21 严重精神或神经系统疾患，影响知情同意和/或不良事件表述或观察的患者或文盲患者； 22 根据研究者判断，受试者不能完成本研究或未必能遵守（由于管理方面的原因或其它原因）本研究要求的受试者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:IBI303注射液 用法用量:注射液；规格40mg/0.8ml/支；皮下注射（iH），一天一次，每次40mg，在第1天给药，每14天一次；用药时程：连续给药共计24周 2 中文通用名:IBI303注射液 英文通用名:NA 商品名称:NA 剂型:注射液 规格:40mg/0.8ml/支 用法用量:皮下注射（iH），一天一次，每次40mg，在第1天给药，每14天一次 用药时程:连续给药共计24周
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:阿达木单抗注射液 用法用量:注射液；规格40mg/0.8ml/支；皮下注射（iH），一天一次，每次40mg，在第1天给药，每14天一次；用药时程：连续给药共计24周 2 中文通用名:阿达木单抗注射液 英文通用名:Adalimumab 商品名称:修美乐 剂型:注射液 规格:40mg/0.8ml/支 用法用量:皮下注射（iH），一天一次，每次40mg，在第1天给药，每14天一次 用药时程:连续给药共计24周

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到ASAS20改善程度的受试者比例 首次给药后24周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 达到ASAS20改善程度的受试者比例 首次给药后第2、4、8、12、16、20周 有效性指标 2 达到ASAS40的受试者比例 首次给药后24周 有效性指标 3 达到ASAS标准中6项改善5项（ASAS5/6）的受试者比例 首次给药后24周 有效性指标 4 达到ASAS部分应答的受试者比例 首次给药后24周 有效性指标 5 与基线相比，BASDAI（Bath强直性脊柱炎疾病活动指数）、BASFI（Bath AS功能指数）和BASMI（Bath AS测量指数）的改善程度 首次给药后24周 有效性指标 6 达到ASAS40的受试者比例 首次给药后第2、4、8、12、16、20周 有效性指标 7 达到ASAS5/6的受试者比例 首次给药后第2、4、8、12、16、20周 有效性指标 8 达到ASAS部分应答的受试者比例 首次给药后第2、4、8、12、16、20周 有效性指标 9 与基线相比，BASDAI（Bath强直性脊柱炎疾病活动指数）、BASFI（Bath AS功能指数）和BASMI（Bath AS测量指数）的改善程度 首次给药后第2、4、8、12、16、20周 有效性指标 10 与基线相比，PTGA、总体背部疼痛和夜间背部疼痛、BASDAI最后两项（晨僵）的平均得分、肌腱端炎积分（MASES）、ASDAS-CRP和ASDAS-ESR、EQ-5D/WPAI-SHP/HAQ-S Qol的变化 首次给药后第12、24周 有效性指标

1	姓名	徐沪济	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-81885511	Email	huji.xu@uq.edu.au	邮政地址	上海市-上海市-上海市凤阳路415号
	邮编	200000	单位名称	上海长征医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海长征医院	徐沪济	中国	上海市	上海市
2	南京医科大学第一附属医院（江苏省人民医院）	谈文峰	中国	江苏省	南京市
3	上海市长宁区光华中西医结合医院	何东仪	中国	上海市	上海市
4	蚌埠医学院第一附属医院	李志军	中国	安徽省	蚌埠市
5	苏州大学附属第一医院	武剑	中国	江苏省	苏州市
6	吉林大学中日联谊医院	毕黎琦	中国	吉林省	长春市
7	安徽省立医院	厉小梅	中国	安徽省	合肥市
8	内蒙古医科大学附属医院	李鸿斌	中国	内蒙古自治区	呼和浩特市
9	厦门大学附属第一医院	石桂秀	中国	福建省	厦门市
10	中国医科大学附属第一医院	肖卫国	中国	辽宁省	沈阳市
11	北京大学人民医院	刘栩	中国	北京市	北京市
12	首都医科大学附属北京朝阳医院	郑毅	中国	北京市	北京市
13	青岛市市立医院	邢倩	中国	山东省	青岛市
14	汕头大学医学院第一附属医院	肖征宇	中国	广东省	汕头市
15	南方医科大学南方医院	李娟	中国	广东省	广州市
16	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	王永福	中国	内蒙古自治区	包头市
17	新疆维吾尔自治区人民医院	武丽君	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
18	新疆医科大学第一附属医院	罗莉	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
19	安徽医科大学第一附属医院	帅宗文	中国	安徽省	合肥市
20	首都医科大学宣武医院	李小霞	中国	北京市	北京市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海长征医院伦理委员会	修改后同意	2016-07-28
2	南京医科大学第一附属医院伦理委员会	同意	2016-08-12
3	上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-08-29
4	苏州大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2016-09-22
5	上海市长宁区光华中西医结合医院伦理委员会	同意	2016-09-23
6	上海长海医院伦理委员会	同意	2016-10-09
7	首都医科大学宣武医院	同意	2016-10-09
8	内蒙古科技大学包头医学院第一附属医院	同意	2016-10-11
9	安徽省立医院临床研究伦理委员会	同意	2016-10-13
10	内蒙古医科大学附属医院伦理委员会	同意	2016-10-13
11	蚌埠医学院第一附属医院临床医学研究伦理委员会	同意	2016-10-17
12	北京大学人民医院医学伦理委员会	同意	2016-10-18
13	新疆医科大学第一附属医院	同意	2016-11-03
14	首都医科大学附属北京朝阳医院医学伦理委员会	同意	2016-11-07
15	青岛市市立医院医学伦理委员会	同意	2016-11-10
16	南方医科大学南方医院医学伦理委员会	同意	2016-11-16
17	汕头大学医学院第一附属医院伦理委员会	同意	2016-11-22
18	中国医科大学附属第一医院医学伦理委员会	同意	2016-11-29
19	吉林大学中日联谊医院伦理委员会	同意	2016-12-07
20	厦门大学附属第一医院药物临床试验伦理委员会	同意	2016-12-14
21	新疆维吾尔自治区人民医院伦理委员会	同意	2016-12-29
22	安徽医科大学第一附属医院	修改后同意	2017-04-26
23	上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2017-10-30
24	上海长征医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-11-07

已完成

目标入组人数	国内: 400 ；
已入组人数	国内: 438 ；
实际入组总人数	国内: 438  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2016-09-22；
第一例受试者入组日期	国内：2016-09-26；
试验完成日期	国内：2018-04-27；