北京注射用卡非佐米III期临床试验-一项关于复发难治性多发性骨髓瘤的临床研究

登记号	CTR20160857	试验状态	已完成
申请人联系人	何朝霞	首次公示信息日期	2016-12-07
申请人名称	Onyx Pharmaceuticals, Inc./ DSM Pharmaceuticals, Inc.(DPI)/ 杭州泰格医药科技股份有限公司

登记号	CTR20160857
相关登记号	CTR20140135
药物名称	注射用卡非佐米
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发难治性多发性骨髓瘤
试验专业题目	一项卡非佐米联合地塞米松用于中国复发难治性多发性骨髓瘤受试者的开放标签的单臂3期研究
试验通俗题目	一项关于复发难治性多发性骨髓瘤的临床研究
试验方案编号	20140242；PA3.0 Superseding Amendment 1.0	方案最新版本号	方案修正4.0
版本日期:	2019-10-07	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	何朝霞	联系人座机	021-23165372	联系人手机号	13917155816
联系人Email	Zhaoxia.he@docsglobal.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市黄浦区太仓路 233 号新茂大厦 18 层	联系人邮编	200020

主要目的：评价复发难治的多发性骨髓瘤受试者中，6个周期的卡非佐米联合地塞米松治疗后的总体缓解率。次要目的：评价6个和12个周期卡非佐米治疗后的总体缓解率和临床获益率，估计缓解持续时间、临床获益持续时间、无进展生存期、总生存期、缓解时间，描述一个受试者亚组中的药代动力学特征。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 多发性骨髓瘤 2 受试者必须患有可以测量的疾病，定义为满足以下1条或多条： a. 血清M蛋白 ≥ 1 g/dL b. 尿M蛋白 ≥ 200 mg/24 hr c. 对于血清和尿M蛋白检测不到的受试者，SFLC > 100 mg/L（涉及轻链）且к/γ比值异常 3 受试者必须在至少1种既往治疗方案后有效（即达到微小缓解 [MR] 或更佳） 4 对最近一次接受的治疗难治。难治性疾病定义为缓解 ≤ 25%，或在治疗期间或完成治疗后60天内发生疾病进展 5 受试者必须接受过 ≥ 2种既往治疗方案。诱导治疗和干细胞移植（±维持）将视为1种治疗方案 6 受试者既往必须曾接受过硼替佐米和IMiD治疗 7 受试者既往必须曾接受烷化剂或蒽环类药物单药或联合其他骨髓瘤治疗（可包括作为干细胞移植前的预处理方案的一部分的高剂量美法仑） 8 年龄 ≥ 18岁的男性和女性 9 预期寿命长于3个月 10 东部肿瘤协作组 (ECOG) 体能状态0–2 11 充足的肝功能，胆红素 12 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1,000/mm3、血红蛋白 ≥ 8.0 g/dL且血小板计数 ≥ 50,000/mm3；受试者不应在获得筛选血小板计数前至少1周内接受血小板输注；筛选ANC应独立于粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 或粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF) 支持 ≥ 1周或聚乙二醇G CSF支持 ≥ 2周； 允许根据机构指导原则使用红细胞生成刺激因子和红细胞 (RBC) 输注；但是，在获得筛选血红蛋白前7日内不应进行RBC输注 13 计算得的或测得的肌酐清除率 (CrCl) ≥ 30 mL/min。计算得的CrCl应使用广泛接受的公式（即Cockcroft-Gault公式）进行：([140 – Age] × 体重 [kg] / [72 × 肌酐 mg/dL])；如果受试者为女性，结果乘以0.85 14 左室射血分数 (LVEF) ≥ 40%；二维超声心动图 (ECHO) 是首选的评价方法；如果ECHO不可行，多门采集扫描 (MUGA) 法也可接受 15 根据联邦、地方或机构指导原则，提供了书面知情同意 16 育龄女性 (FCBP) 受试者必须在入组前21天血清妊娠试验阴性，且同意在卡非佐米治疗期间和末剂卡非佐米给药后30日内使用有效的避孕方法（如果根据地方指导原则，也可能更频繁地进行妊娠试验）。本方案定义FCBP为满足以下条件的性成熟女性：1) 未曾接受子宫切除术、双侧卵巢切除术或双侧输卵管切除术，或2) 尚未自然绝经至少连续24个月（即在过去连续24个月中任何时间曾有月经来潮） 17 如果与FCBP存在性生活，男性受试者必须在研究期间和末剂卡非佐米给药后3个月内使用有效的屏障避孕方法。在治疗期间和末剂卡非佐米给药后90天内男性受试者不能捐精。伴侣已怀孕的男性受试者必须禁欲或在阴道性交时使用避孕套
排除标准	1 华氏巨球蛋白血症或免疫球蛋白M (IgM) 多发性骨髓瘤 2 对于所有既往治疗方案未能确定达到至少MR的受试者 3 患有非分泌型多发性骨髓瘤的受试者，定义为血清中M蛋白 4 第1周期第1日前3周内接受了糖皮质激素治疗（泼尼松 > 10 mg/day或等效） 5 POEMS综合征（多发性神经病、脏器肿大、内分泌失调、单克隆蛋白和皮肤改变） 6 浆细胞性白血病（根据标准分型循环浆细胞 > 2.0 × 109/L） 7 在第1周期第1日前3周内接受了已批准的或试验性抗癌药物化疗，包括类固醇治疗 8 在第1周期第1日前4周内接受了放疗或免疫治疗；在第1周期第1日前1周内接受了局部放疗 9 在第1周期第1日前3周内或5个药物半衰期内 (T1/2) （以较长的时间为准）参与试验性治疗研究 10 既往曾接受卡非佐米治疗 11 在第1周期第1日前3周内接受了重大手术 12 在第1周期第1日前6个月内发生充血性心力衰竭（纽约心脏病协会III级至IV级）、有症状的心肌缺血、传导异常、传统干预控制不佳或心肌梗死 充血性心力衰竭（纽约心脏病协会 III 级至 IV 级）、有症状的的心肌缺血、传导异常、传统干预控制不佳。受试者不得在第1周期第1日前6个月内发生 心肌梗死 13 控制不佳的高血压（持续收缩压 > 140 mmHg和/或舒张压 > 90 mmHg） 14 需要全身性（静脉或口服）抗生素、抗病毒或抗真菌药物治疗的急性活动性感染；治疗必须在第1周期第1日至少2周前完成 15 已知HIV血清学阳性、丙型肝炎病毒感染和/或乙型肝炎病毒感染（存在乙型肝炎表面抗原或核心抗体但接受乙型肝炎抗病毒治疗且有反应的患者除外：这些患者允许参与本研究 备注：筛选时乙型肝炎表面抗原阴性的患者，筛选时正在接受干扰素α-2a (IFN)或聚乙二醇干扰素α-2a (PEG-IFN)治疗且乙型肝炎病毒(HBV)DNA 16 既往3年内非血液系统恶性肿瘤，以下除外：a. 已充分治疗的皮肤基底细胞或鳞状细胞癌 b. 宫颈原位癌，或 c. Gleason评分 17 存在治疗相关骨髓增生异常综合征的受试者 18 基线评价时存在显著神经病变（3级、4级或2级伴疼痛） 19 方案要求的PO和IV补液禁忌的受试者，如由于原先存在的肺、心脏或肾功能受损 20 已知或疑似存在淀粉样变性的受试者 21 存在需要胸腔穿刺术的胸腔积液的受试者 22 存在需要腹腔穿刺术的腹水的受试者 23 根据研究者观点，任何可能会影响方案依从性或受试者提供知情同意的能力的临床显著医学疾病 24 已怀孕或正在哺乳，或计划在治疗期间和终止卡非佐米治疗后30天内怀孕的女性受试者 25 可能会影响治疗的严重精神病或医学疾病

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用卡非佐米 用法用量:注射剂；规格60mg/瓶；第1周期的第1、2天静脉给予卡非佐米20mg/m2。第1周期的第8、9、22、23、29和30天及之后增加至27mg/m2。第2-9周期的第1、2、8、9、22、23、29和30天静脉给予卡非佐米27mg/m2。在第1周期第1日和第2周期第1日对选定的受试者进行药代动力学采样，采样日卡非佐米给药时间必须为30±1分钟。 2 中文通用名:注射用卡非佐米 用法用量:注射剂；规格60mg/瓶；第1周期的第1、2天静脉给予卡非佐米20mg/m2。第1周期的第8、9、22、23、29和30天及之后增加至27mg/m2。第2-9周期的第1、2、8、9、22、23、29和30天静脉给予卡非佐米27mg/m2。在第1周期第1日和第2周期第1日对选定的受试者进行药代动力学采样，采样日卡非佐米给药时间必须为30±1分钟。 3 中文通用名:注射用卡非佐米 用法用量:注射剂；规格60mg/瓶；第1周期的第1、2天静脉给予卡非佐米20mg/m2。第1周期的第8、9、22、23、29和30天及之后增加至27mg/m2。第2-9周期的第1、2、8、9、22、23、29和30天静脉给予卡非佐米27mg/m2。在第1周期第1日和第2周期第1日对选定的受试者进行药代动力学采样，采样日卡非佐米给药时间必须为30±1分钟。 4 中文通用名:注射用卡非佐米 用法用量:注射剂；规格60mg/瓶；第1周期的第1、2天静脉给予卡非佐米20mg/m2。第1周期的第8、9、22、23、29和30天及之后增加至27mg/m2。第2-9周期的第1、2、8、9、22、23、29和30天静脉给予卡非佐米27mg/m2。在第1周期第1日和第2周期第1日对选定的受试者进行药代动力学采样，采样日卡非佐米给药时间必须为30±1分钟。 5 中文通用名:注射用卡非佐米 用法用量:注射剂；规格60mg/瓶；第1周期的第1、2天静脉给予卡非佐米20mg/m2。第1周期的第8、9、22、23、29和30天及之后增加至27mg/m2。第2-9周期的第1、2、8、9、22、23、29和30天静脉给予卡非佐米27mg/m2。在第1周期第1日和第2周期第1日对选定的受试者进行药代动力学采样，采样日卡非佐米给药时间必须为30±1分钟。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总体缓解率（IRC评估的） 第二周期开始每4周对受试者进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总体缓解率（研究者评估的） 从第二周期开始每4周对受试者缓解进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 2 总体缓解率（治疗12个周期） 接受12个周期卡非佐米治疗后。 有效性指标 3 临床获益率 接受6个周期和12个周期卡非佐米治疗后。 有效性指标 4 缓解持续时间 第二周期起每4周对受试者进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，取发生者。 有效性指标 5 临床获益持续时间 从第二周期开始每4周对受试者缓解进行一次评估直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 6 无进展生存期 从第二周期开始4周对受试者缓解进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，取先发生者。 有效性指标 7 总生存期 从第二周期开始每4周对受试者缓解进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 8 至缓解时间 从第二周期开始每4周对受试者缓解进行一次评估，直至确认疾病进展、受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 9 描述一个受试者亚组中的药代动力学特征 第一周期第一天和第二周期第一天。 有效性指标 10 总体缓解率（研究者评估，至少治疗6个周期后的） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 11 总体缓解率（研究者和IRC评估，至少治疗12个周期后的） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 12 临床获益率（研究者评估，至少治疗6个周期和12个周期后的） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 13 缓解持续时间（研究者和IRC评估） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 14 临床获益持续时间（研究者和IRC评估） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 15 无进展生存期（研究者和IRC评估） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 16 总生存期（研究者和IRC评估） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标 17 至缓解时间（研究者和IRC评估） 第2 周期和以后周期的第 1 日、EOT 以及主动随访期间，直至确认疾病进展、或开始新的非研究方案规定的抗骨髓瘤治疗、或受试者撤回进一步参与的知情同意、失访、死亡或研究关闭，以先发生者为准。 有效性指标

1	姓名	陈文明，医学博士	学位	博士	职称	教授
	电话	13910107759	Email	13910107759@163.com	邮政地址	北京市-北京市-北京市朝阳区工体南路8号
	邮编	100020	单位名称	首都医科大学附属北京朝阳医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	首都医科大学附属北京朝阳医院	陈文明	中国	北京	北京
2	上海长征医院	杜鹃	中国	上海	上海
3	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江	杭州
4	浙江大学医学院附属第一医院	蔡真	中国	浙江	杭州
5	福建医科大学附属协和医院	胡建达	中国	福建	福州
6	北京大学第三医院	克晓燕	中国	北京	北京
7	天津医科大学总医院	邵宗鸿	中国	天津	天津
8	武汉市中心医院	王红详	中国	湖北	武汉
9	中国医学科学院血液病医院	邹德慧	中国	天津	天津
10	中山大学肿瘤防治中心	夏忠军	中国	广东	广州
11	复旦大学附属中山医院	刘澎	中国	上海	上海
12	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林	长春
13	中国医学科学院北京协和医院	李剑	中国	北京	北京
14	苏州大学附属第一医院	傅琤琤	中国	江苏	苏州
15	河南省肿瘤医院	房佰俊	中国	河南	郑州
16	广州市第一人民医院	王顺清	中国	广东	广州
17	四川大学华西医院	牛挺	中国	四川	成都
18	中国医科大学附属第一医院	李艳	中国	辽宁	沈阳

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	修改后同意	2016-07-13
2	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2016-09-06
3	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2017-01-16
4	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2017-11-20
5	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2018-04-02
6	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2018-08-08
7	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2018-08-08
8	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2020-01-13
9	首都医科大学附属北京朝阳医院伦理委员会	同意	2020-02-13

已完成

目标入组人数	国内: 120 ；
已入组人数	国内: 126 ；
实际入组总人数	国内: 126  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-17；
第一例受试者入组日期	国内：2017-03-31；
试验完成日期	国内：2021-06-30；