长春INC280片II期临床试验-在EGFR突变和cMET扩增的晚期非小细胞肺癌中进行的INC280研究

登记号	CTR20160944	试验状态	主动暂停
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2017-02-09
申请人名称	Novartis Pharma AG/ 北京诺华制药有限公司

登记号	CTR20160944
相关登记号	暂无
药物名称	INC280片
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	非小细胞肺癌
试验专业题目	在EGFR突变和cMET扩增的晚期/转移性非小细胞肺癌患者中比较INC280单药以及联合厄洛替尼相对于化疗的安全性与有效性
试验通俗题目	在EGFR突变和cMET扩增的晚期非小细胞肺癌中进行的INC280研究
试验方案编号	CINC280B2201	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400 818 0600，800 990 0016	联系人手机号	暂无
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区建国门外大街1号国贸2座12层	联系人邮编	100004

在研究的Ⅱ期评估INC280单药以及联合厄洛替尼相对于铂类/培美曲塞在既往EGFR TKI获得性耐药的EGFR突变、cMET扩增的晚期/转移性非小细胞肺癌成年患者中的抗肿瘤活性与安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 一线既往治疗定义为：患者必须已接受且仅接受过一线既往的第一代（如厄洛替尼、吉非替尼）或第二代（如阿法替尼）EGFR TKI治疗局部晚期或转移性NSCLC；除以下情况外，不允许既往化疗： 化疗开始后28天内且无疾病进展的情况下、在一线治疗期间从含铂方案化疗转为EGFR TKI治疗的患者将被允许进入研究；不允许既往新辅助/辅助细胞毒化疗，除非在新辅助/辅助化疗末次给药后超过12个月以上方出现病情复发 2 分子学预筛评估：由诺华指定的中心实验室采用FISH法对在既往第一代或第二代EGFR TKI治疗中出现疾病进展时或进展后任何时间收集的归档肿瘤样本或新鲜活检样本进行评估以确认cMET扩增（GCN≥6）；由Roche Cobas或 Qiagen therascreen在当地或由诺华指定的中心实验室对在既往第一代或第二代EGFR TKI治疗中出现疾病进展时或进展后任何时间收集的归档肿瘤样本或新鲜活检样本进行评估以确认EGFRT790M阴性 3 根据RECISTv1.1至少存在一处可测量病灶。既往放疗部位的病灶仅在放疗后出现明确进展征象时方可视为靶病灶 4 患者必须具有充分的器官功能，包括筛选访视中以下实验室值：白细胞计数≥4 x 109/L，血小板计数≥100 x 109/L 5 签署知情同意书时年龄≥18周岁。 6 局部晚期或转移性NSCLC（ⅢB期且不适合接受以根治为目的的多学科治疗，或Ⅳ期）、并非以鳞癌成分为主、且具有已知与EGFR TKI药物敏感性相关的EGFR突变（外显子19缺失或L858R） 7 患者必须满足对EGFR TKI（第一代[如厄洛替尼、吉非替尼]或第2代[如阿法替尼]）获得性耐药的标准，定义为：有记录证实的临床获益（根据RECIST标准的CR、PR、或SD[≥6个月]）在EGFR TKI持续治疗中或末次给药后30天内被证实出现疾病进展（根据RECIST） 8 患者必须从既往抗癌治疗的毒性中恢复至≤1级（CTCAE v4.03）。允许任何级别脱发的患者进入研究 9 预期寿命≥3个月。 10 ECOG体力状态（PS）≤1 11 患者必须具有充分的器官功能，包括筛选访视中以下实验室值：血红蛋白≥9g/dL，中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L，计算的肌酐清除率（使用Cockcroft-Gault公式）≥45mL/分，总胆红素≤1.5×ULN天冬氨酸转移酶（AST） ≤ 3 ×ULN，具有肝转移的患者仅当其AST≤5× ULN时方可参加研究， 丙氨酸转氨酶（ALT）≤ 3 × ULN，具有肝转移的患者仅当其ALT≤5× ULN时方可参加研究，空腹血糖≤ 175 mg/dL（≤ 9.8 mmol/L），碱性磷酸酶（ALP）≤ 5.0 × ULN。无症状的血清淀粉酶升高≤2级。研究开始时具有1级或2级血清淀粉酶升高的患者必须被确认无提示胰腺炎或胰腺损伤（如，P-淀粉酶升高、胰脏影像学检查结果异常）的症状和/或体征，血清脂肪酶≤ULN，入组患者的以下实验室值在筛选期必须在实验室正常范围内、或通过采用补充剂后纠正至正常范围内，钾、镁、磷、总钙（血清白蛋白校正后） 12 在任何筛选操作之前获得书面知情同意书 13 愿意并且能够依从计划的访视、治疗计划和实验室检查
排除标准	1 对含铂药物、培美曲塞或这些药物任何已知成分有严重过敏反应史的患者 2 既往曾采用以下任一药物治疗：克唑替尼或任何其他cMET抑制剂或HGF靶向抑制剂。 EGFR TKI联合含铂化疗作为一线治疗方案。含铂化疗作为一线治疗。 3 已知对INC280任一种辅料（交聚维酮、甘露醇、微晶纤维素、聚维酮、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁、二氧化硅及各种包衣预混剂）过敏的患者。 4 曾接受第三代EGFR TKI（如CO1686、AZD9291、EGF816）的既往治疗 5 有症状的中枢神经系统（CNS）转移的患者，在研究入组前2周内神经系统不稳定或需要增加类固醇剂量以管理CNS症状 6 有癌性脑膜炎现症或病史 7 具有间质性肺病或间质性肺炎现症或病史，包括有临床意义的放射性肺炎（即，影响日常生活活动或需要治疗干预） 8 在研究入组前≤4周内曾接受肺部放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复。对于所有其他解剖部位（包括脑转移的放射外科治疗、胸椎及肋骨放疗），在开始研究治疗前≤2周内曾接受放疗或尚未从放疗相关毒性中恢复 9 除NSCLC以外，存在现症或在过去3年内被诊断和/或需要治疗的其他恶性疾病病史。该排除标准的例外情况是：完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，当前不需要治疗的惰性恶性肿瘤以及完全切除的任何类型的原位癌 10 存在有临床意义的、可能增加角膜上皮损伤风险的眼科异常，例如重度干眼综合征、干燥性角结膜炎、干燥综合征，以及重度暴露性角膜炎 11 基线存在任何级别的大疱型和表皮剥脱型皮肤病 12 有微血管病性溶血性贫血伴血小板减少症的现症或病史 13 有临床意义的未被控制的心脏病和/或近期发生的心脏事件（筛选前6个月内），例如：筛选前6个月内有不稳定型心绞痛，筛选前6个月内有心肌梗死，有记录证实的充血性心力衰竭（纽约心脏病协会功能分级Ⅲ-Ⅳ）的病史，未控制的高血压，定义为收缩压（SBP）≥160mmHg和/或舒张压（DBP）≥100mmHg，伴或不伴降压药物治疗。允许在筛选前开始使用或调整降压药物。室性心律失常。药物治疗未控制的室上性和结性心律失常。药物治疗未控制的其他心律失常。QTcF > 450 msec 14 存在急性或慢性胰腺炎、胰腺手术、囊性纤维化病史或任何其他可增加胰腺炎风险的因素 15 可显著改变INC280或厄洛替尼吸收的GI功能受损或GI疾病（例如，溃疡性疾病、未控制的恶心、呕吐、腹泻或吸收不良综合征） 16 在第1周期第1天前4周或≤5个药物半衰期（以较长者为准）以内曾接受抗癌及试验性药物治疗。如果既往治疗为单克隆抗体，则必须在第1周期第1天前至少4周终止该治疗。如果既往治疗为吉非替尼，则必须在C1D1前至少8天终止该治疗。如果既往治疗为厄洛替尼或阿法替尼，则必须在C1D1前至少7天终止治疗 17 在研究入组前4周内（对于脑转移切除，该时间为2周）进行了大手术（例如，胸腔、腹腔或盆腔内手术）或尚未从该手术的副作用中恢复。电视辅助胸腔镜手术（VATS）和纵隔镜检术将不算作大手术，患者可在此类操作后≥1周进入研究 18 接受任何酶诱导型抗惊厥剂治疗且在研究治疗首次给药前至少1周以及整个研究期间使用不能停药的患者。使用非酶诱导型抗惊厥剂的患者符合入组条件 19 接受符合以下标准的药物治疗、且在研究治疗开始前至少1周以及整个研究期间不能停药的患者：CYP3A4的强效或中效抑制剂。CYP3A4的强效或中效诱导剂。质子泵抑制剂 20 接受不稳定剂量或剂量逐渐增加的皮质类固醇治疗的患者。如果患者采用皮质类固醇治疗内分泌缺乏或CNS相关症状以外的其他肿瘤相关症状，则应在研究治疗首次用药前保持剂量稳定（或逐渐减量）至少5天 21 在研究者看来可能增加参与研究的相关风险、或可能干扰研究结果判读的其他重度、急性或慢性内科或精神状况或实验室异常 22 任何其他经研究者判断、患者由于安全问题存在参与临床研究或遵从临床研究程序的禁忌，例如感染（包括活动性乙肝和丙肝、HIV感染史或有HIV感染）、炎症、肠梗阻、不能吞咽药物、社会/心理问题等 23 患者为育龄期女性，定义为生理上可以妊娠的女性，除非在给药期间以及INC280单药治疗停止后7天内采取高效避孕措施。对于接受INC280与厄洛替尼联合治疗的女性患者，须在给药期间和停止治疗后14天内采取高效避孕措施。对于接受铂和培美曲塞治疗的女性患者，须在给药期间和停止治疗后至少6个月内、或根据当地说明书的规定采取高效避孕措施 24 妊娠或哺乳期女性 25 性活跃男性应在服用试验药物期间直至停止治疗后7天（INC280单药组）或14天（INC280加厄洛替尼组）内性交时使用避孕套，且在该时间段不得生育。对于接受铂和培美曲塞的男性患者，在末次治疗后至少6个月内不得生育，或遵循当地说明书。为避免药物通过精液运输，切除输精管的男性也需要使用避孕套（包括与男性性伴侣性交时）

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:INC280片 用法用量:片剂；规格100mg；口服，每日两次（BID）；用药时程：连续给药方案。按照方案，组1按照4*100mg剂量给药；组2按照Ib期确认的剂量给药。 2 中文通用名:INC280片 用法用量:片剂；规格200mg；口服，每日两次（BID）；用药时程：连续给药方案。按照方案，组1按照2*200mg剂量给药；组2按照Ib期确认的剂量给药。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:盐酸厄洛替尼片 用法用量:片剂，规格150mg；口服，每日一次（QD）；用药时程：连续给药方案。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据RECISTv1.1评估的PFS，即从随机到疾病进展或任何原因导致死亡的时间 当观察到32起PFS事件时，进行期中分析；当观察到64例PFS事件时，进行主要分析。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据RECIST v1.1评估的ORR、DCR、DOR。ORR，最佳总体疗效为完全缓解或部分缓解（CR+PR）的患者比例；DCR，最佳总体疗效为CR、PR或SD的患者比例；DOR，从首次记录CR或PR到首次记录疾病进展或任何原因所致死亡的时间 进行主要分析时 有效性指标 2 OS，从随机到任何原因导致死亡的时间 进行主要分析时 有效性指标 3 INC280与厄洛替尼联合治疗的不良事件与严重不良事件的发生率，生命体征、实验室结果和ECG的改变 进行主要分析时 安全性指标 4 INC280单药治疗的不良事件与严重不良事件的发生率，生命体征、实验室结果和ECG的改变 进行主要分析时 安全性指标 5 与厄洛替尼联合给药时描述INC280及其代谢物CMN288的血浆浓度 进行主要分析时 有效性指标+安全性指标 6 单药用药时INC280及其代谢物CMN288的血浆浓度 进行主要分析时 有效性指标+安全性指标 7 与INC280联合给药时描述厄洛替尼的血浆浓度 进行主要分析时 有效性指标+安全性指标

1	姓名	无	学位	暂无	职称	无
	电话	无	Email	无	邮政地址	无
	邮编	无	单位名称	无

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
2	天津医科大学总医院	陈军	中国	天津	天津
3	北京协和医院	王孟昭	中国	北京	北京
4	华西医院	徐泳	中国	四川	成都
5	浙江大学第一附属医院	周建英	中国	浙江	杭州
6	上海胸科医院	韩宝惠	中国	上海	上海
7	北京肿瘤医院	方健	中国	北京	北京
8	中国人民解放军307医院	刘晓晴	中国	北京	北京
9	广州医科大学附属第一医院	何健行	中国	广东	广州
10	广东省人民医院	杨矜记	中国	广东	广州
11	Los Angeles Hematology/Oncology Medical Group	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Los Angeles
12	University of California Irvine Medical Center Chao Family SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	California	Orange
13	Yale School of Medicine	Novartis Pharmaceuticals	美国	Connecticut	New Haven
14	Emory University School of Medicine/Winship Cancer Institute SC-2	Novartis Pharmaceuticals	美国	Georgia	Atlanta
15	Karmanos Cancer Institute	Novartis Pharmaceuticals	美国	Michigan	Detroit
16	Henry Ford Hospital SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	Michigan	Detroit
17	Dartmouth Hitchcock Medical Center SC	Novartis Pharmaceuticals	美国	New Hampshire	Lebanon
18	Virginia Cancer SpecialistsVirginia Cancer Specialists	Novartis Pharmaceuticals	美国	Virginia	Fairfax

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-07-27
2	天津医科大学总医院伦理委员会	同意	2016-07-31
3	北京肿瘤医院伦理委员会	修改后同意	2016-08-22
4	浙江大学第一附属医院伦理委员会	同意	2016-08-25
5	北京肿瘤医院伦理委员会	同意	2016-10-08

主动暂停

目标入组人数	国内: 10 ； 国际: 135 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：2015-09-23；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；