天津对甲苯磺酸宁格替尼胶囊10mgI期临床试验-对甲苯磺酸宁格替尼Ib期临床试验

登记号	CTR20160977	试验状态	主动终止
申请人联系人	郑婵丽	首次公示信息日期	2016-12-30
申请人名称	广东东阳光药业有限公司

登记号	CTR20160977
相关登记号	CTR20131150,CTR20160875,
药物名称	对甲苯磺酸宁格替尼胶囊10mg
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	FLT3基因突变阳性复发/难治急性髓系白血病
试验专业题目	单臂、开放、非随机、连续给药、剂量递增、多中心， 评估宁格替尼胶囊在白血病患者中的安全性和初步疗效
试验通俗题目	对甲苯磺酸宁格替尼Ib期临床试验
试验方案编号	PCD-DCT053-16-002	方案最新版本号	V6.0
版本日期:	2019-03-16	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	郑婵丽	联系人座机	0769-88615888-5623	联系人手机号
联系人Email	zhengchanli@hec.cn	联系人邮政地址	广东省-东莞市-广东省东莞市长安镇振安中路368号东阳光科技园临床部	联系人邮编	523871

主要目的： 1) 评估伴有FLT3基因突变阳性的复发/难治急性髓系白血病（AML）患者连续服用对甲苯磺酸宁格替尼（CT053PTSA）的安全性和耐受性，确定CT053PTSA的最大耐受剂量（MTD）和剂量限制毒性（DLT）； 2) 推荐CT053PTSA对伴有FLT3基因突变阳性的复发/难治急性髓系白血病患者的后续临床试验给药剂量和给药方案。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 65岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 根据世界卫生组织（WHO）标准确诊的急性髓系白血病（非急性早幼粒细胞白血病），经白血病细胞基因检测为FLT3基因突变阳性者，且不适合常规/强化化学治疗的复发/难治患者，符合以下任一条件： i. 复发（复发定义为“完全缓解”后，周边血重新出现白血病细胞、或骨髓幼稚细胞占骨髓细胞之比率> 5%、或骨髓外出现白血病细胞浸润）； ii. 经标准方案（包含阿糖胞苷及一种蒽环类或蒽醌类药物）之诱导化疗两个疗程后未获“完全缓解”的原发性难治性疾病。 2 从之前白血病治疗的毒性反应中缓解（依据NCI CTCAE4.03分级≤1级）； 3 ECOG评分为0或1分 4 预期生存时间 ≥ 12周 5 血常规： 白细胞计数（WBC）≤10,000/mm3（同期服用羟基脲以稳定白细胞计数的患者可允许10,000～30,000/mm3）； 6 肝功能： ALT和AST ≤ 2.5×ULN；血清胆红素 ≤ 1.5×ULN；血清白蛋白≥ 2.8g/dL； γ-谷氨酰转肽酶≤2.5U/L； 7 肾功能：血清肌酸酐≤1.5 × ULN ；根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率（CrCl）≥ 60 mL/min： [140- 年龄 (岁)]× 体重 (kg) CLcr (ml/min) (×0.85 女性患者)/72 × 血清肌酐 (mg / dL) 8 电解质：血钾 ≥ 3.0 mmol/L； 9 无症状的血清淀粉酶异常 ≤1.5×ULN； 10 血清脂肪酶 ≤2× ULN； 11 凝血功能：纤维蛋白原≥1.0g/L； 12 无明显脏器功能异常； 13 受试者须愿意提供治疗前已有的有效诊断证据或接受骨髓穿刺或活检进行诊断，和在治疗后接受骨髓穿刺或活检进行疗效评价。 14 签署知情同意书 a) 受试者必须在试验前对本试验知情同意，并由本人（或其法定代理人）自愿签署了书面的知情同意书； b) 受试者或其法定代理人能够与研究者进行良好的沟通并能够依照方案规定完成试验。
排除标准	1 a) 开始给药前4周内，接受过化疗、免疫治疗、放疗、大手术治疗的患者 2 开始给药前6周内，接受过亚硝脲类、丝裂霉素类化疗的患者； 3 开始给药前4周内接受活疫苗和/或计划参加试验后接受活疫苗者； 4 开始给药前6周内，接受过针对FLT3或Axl靶向治疗药物者； e) 5 开始给药前4周内，接受过试验药物治疗，或正在参加其他临床试验的患者； 6 a) 患有早幼粒细胞白血病的患者（染色体存在t(15;17)(q22;q11)和/或PML/RARa阳性、变异型的急性早幼粒细胞白血病； 7 b) 有髓外浸润（包括中枢神经系统）的患者； 8 c) 患有高血压且经药物治疗无法获得良好控制者（血压 > 140/90 mmHg）； 9 d) 多普勒超声评估：左心室射血分数（LVEF） 10 e) NCI CTCAE 4.03 ≥ 2级的心律失常，或QTc>450 ms（QTc采用Fridericia校正公式QTcF=QT/RR0.33计算）者；有尖端扭转病史或先天性QT延长综合征史的患者； 11 f) 给药前12个月内患有以下任意以一种疾病者：心肌梗死、严重或不稳定心绞痛、冠状动脉搭桥或外周动脉搭桥植入手术者、充血性心力衰竭、脑血管事件（包括短暂性脑缺血发作）等； 12 具有影响口服药物的多种因素（例如，无法吞咽、慢性腹泻和肠梗阻等）； 13 具有明确的胃肠道出血倾向的患者，包括如下情况：有局部活动性溃疡病灶，且大便潜血（++）；2个月内有黑便、呕血病史者；研究者认为可能发生消化道大出血者； 14 有免疫缺陷病史，或患有其它获得性、先天性免疫缺陷疾病，或有器官移植史； 15 既往存在甲状腺功能异常，即使在药物治疗的情况下，甲状腺功能仍不能维持在正常范围内； 16 感染人免疫缺陷病毒（HIV）者； 17 乙肝表面抗原（HBsAg）检测阳性，且处于乙肝活动期(乙肝核酸定量 ≥1.00×103copies/ml)的患者； 18 m) 丙肝抗体（Anti-HCV）检测阳性，且处于丙肝活动期(丙肝核酸定量≥1.00×102copies/ml)的患者； 19 n) 研究者判断有严重的视网膜病变或剥脱的患者； 20 o) 研究者判断有严重电解质紊乱患者； 21 p) 研究者判断有活动性的感染疾病患者； 22 q) 研究者或申办者认为患有其它急性严重或慢性医学或心理疾病、不适合参加临床试验者； 23 3) 妊娠期或哺乳期的女性或有生育计划的女性及男性。注：对于女性受试者，应为手术绝育、绝经后的患者，或者同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采取一种经医学认可的避孕措施【如宫内节育器（IUD），避孕套】；在入组前的1天内血妊娠试验必须为阴性，且必须为非哺乳期；男性受试者，应为手术绝育，或同意在研究治疗期间和研究治疗期结束后6个月内采用一种经医学认可的避孕措施的患者。 24 禁用治疗和/或药物 a) 应用抗凝剂或维生素K拮抗剂如华法林、肝素或其他类似药物治疗的患者； b) 同时应用其他抗白血病药物，包括传统中药（部分不能使用的中药见附件4）； c) 同时服用会延长QT间期的药物（包括Ia及III类抗心律不齐药物）； d) 需每日接受输氧者； e) 长期使用皮质类固醇类药物（局部吸入除外）者； 25 其它 a) 具有精神类药物滥用史且无法戒除者或有精神障碍者； b) 习惯性饮用葡萄柚汁或过量茶、咖啡和/或含咖啡因的饮料，且在试验期间（包括Cycle 1及后续治疗期）无法戒断者；c) 根据研究者的判断，有严重的危害患者安全或影响患者完成试验的伴随疾病。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:对甲苯磺酸宁格替尼胶囊10mg 用法用量:试验分三个组分别是1.60mg宁格替尼胶囊、2.80mg宁格替尼胶囊、3.100mg宁格替尼胶囊剂型：胶囊剂；规格：10mg*18粒/板剂量：每天60/80/100mg，依据医生处方量；给药途径：在空腹状态下口服药物（给药前和给药后均需禁食2小时,禁水1小时）；用法：口服每天一次28天为一个周期；周期1结束后视试验结果而定是否继续服药 2 中文通用名:对甲苯磺酸宁格替尼胶囊50mg 用法用量:试验分三个组分别是1.60mg宁格替尼胶囊、2.80mg宁格替尼胶囊、3.100mg宁格替尼胶囊剂型：胶囊剂；规格：50mg*10粒/板剂量：每天60/80/100mg，依据医生处方量；给药途径：在空腹状态下口服药物（给药前和给药后均需禁食2小时,禁水1小时）；用法：口服每天一次28天为一个周期；周期1结束后视试验结果而定是否继续服药

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:NA 用法用量:NA

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 观察用药前和用药后不同时间点心率、呼吸、血压、体温；体格检查：观察用药前和用药后不同时间点头颈部、胸腹部、脊柱四肢、神经等系统；实验室检查：血常规、尿常规、便常规、凝血功能、血生化、尿生化、T淋巴细胞亚群和甲状腺功能；眼科检查；心电图检查；ECOG评分；不良事件和严重不良事件。 每一个周期 安全性指标 2 DLT:n（1）NCI-CTCAE 4.03分级血液学毒性n试验过程中将监测和评估血液学毒性，一般不用于定义DLT，但出现以下情况时定义为DLT：nCycle 1内出现4级中性粒细胞减少和（或）4级血小板减少，在发生后42天内仍不能恢复且骨髓原始及幼稚细胞（白血病细胞） 第一周期治疗期间 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 骨髓检查 第1、3、5......周期，直到疾病进展或者出现不可耐受的不良反应 有效性指标

1	姓名	王建祥 博士	学位	医学博士	职称	教授
	电话	022-23909067	Email	wangjx@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所
	邮编	300020	单位名称	中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所	王建祥	中国	NA	天津
2	苏州大学附属第一医院	孙爱宁	中国	江苏	苏州
3	中国人民解放军总医院（301医院）	刘代红	中国	NA	北京

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所伦理委员会	修改后同意	2016-04-27
2	中国医学科学院 血液病医院 血液学研究所伦理委员会	同意	2016-06-21
3	中国医学科学院血液病医院伦理委员会	同意	2019-04-30

主动终止

目标入组人数	国内: 31 ；
已入组人数	国内: 12 ；
实际入组总人数	国内: 12  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-11-13；
第一例受试者入组日期	国内：2017-11-13；
试验完成日期	国内：2019-08-19；