上海注射用SHR-1210II期临床试验-PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究

登记号	CTR20170090	试验状态	进行中
申请人联系人	张奇	首次公示信息日期	2017-01-24
申请人名称	上海恒瑞医药有限公司/ 江苏恒瑞医药股份有限公司

登记号	CTR20170090
相关登记号	CTR20200774,CTR20200083,CTR20181611,CTR20191814,CTR20191073,CTR20200045,CTR20160207,CTR20160175,CTR2
药物名称	注射用SHR-1210
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期非小细胞肺癌
试验专业题目	PD-1抗体SHR-1210联合甲磺酸阿帕替尼治疗晚期肺癌的II期临床研究
试验通俗题目	PD-1 抗体联合阿帕替尼治疗晚期非小细胞肺癌的II期研究
试验方案编号	SHR-1210-APTN-II-202-NSCLC;5.0	方案最新版本号	5.0
版本日期:	2018-12-10	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张奇	联系人座机	0518-82342973	联系人手机号	18616357731
联系人Email	zhangqi@hrglobe.cn	联系人邮政地址	江苏省-连云港市-经济技术开发区昆仑山路7号江苏恒瑞医药股份有限公司1803室	联系人邮编	222047

第一阶段主要研究目的: 评价PD-1抗体联合阿帕替尼治疗晚期 NSCLC 患者的耐受性和安全性 第一阶段次要目的: 1.评价PD-1抗体联合阿帕替尼在晚期 NSCLC患者中药代动力学特性 2.初步评价PD-1抗体联合阿帕替尼治疗晚期NSCLC患者的有效性 第二阶段研究目的: 观察和评价PD-1 抗体联合阿帕替尼对一线化疗失败的 晚期非小细胞肺癌患者的有效性和安全性

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	其他
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 70岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄 18-70 岁，男女均可; 2 经病理学确诊的晚期（ⅢB, Ⅳ期）非小细胞肺癌，至少具有1个未经局部治疗的符合RECIST v1.1标准的可测量病灶 3 能够配合提供前期肿瘤样本或同意配合活检(第二阶段); 4 第一阶段:既往经过二线及以上化疗(既往化疗方案中至少有一个为含铂类双药化疗方案)，治疗失败或出现复发的患者。EGFR 突变及 ALK 基因异常患者须经过 EGFR 抑制剂及 ALK 抑制剂治疗失败。 第二阶段：既往经过含铂类双药化疗，既往化疗方案数不超过1个，治疗失败或出现复发的患者，或姑息治疗阶段未接受系统治疗（仅针对治疗组4）。 a.因药物毒性原因替换铂类药物计为一个方案； b.术后辅助化疗，自治疗结束至复发>6个月不计入既往化疗方案数。根据驱动基因突变类型及病理类型，分为以下4个治疗组： 治疗组1. 已经证实的EGFR 18~21号外显子突变阴性、ALK融合基因阴性（ALK D5F3抗体组化检测阴性）； 治疗组2. EGFR 18-21号外显子突变阳性或ALK融合基因阳性（ALK D5F3抗体组化检测阳性）。EGFR敏感性突变者须接受过至少一种靶向EGFR酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗失败；ALK融合基因阳性者须接受过至少一种靶向ALK酪氨酸激酶抑制剂（ALK-TKI）治疗失败，（治疗失败：治疗期间疾病进展或毒性无法耐受）； 治疗组3. 影像学证实为非中央型的肺鳞癌或鳞癌成分为主的腺鳞癌（病理证实的）； 治疗组4. 经中心实验室证实为bTMB≥1.54muts/Mb或tTMB>10muts/Mb的EGFR突变阴性、ALK融合基因阴性的非鳞、非小细胞肺癌，姑息治疗阶段未接受过系统治疗。 5 ECOG 评分:0~1; 6 预期生存期≥12 周; 7 重要器官的功能符合下列要求(不包括在筛选期间使用任何血液成分及细胞生长因子): 中性粒细胞绝对计数≥1.5×109/L;血小板≥100×109/L;血红蛋白≥9g/dL;血清白蛋白≥3g/dL;促甲状腺激素(TSH) ≤ULN(如异常应同时考察 T3、T4 水平，如 T3、T4 水平正常，可以入组);胆红素≤ULN;ALT 和 AST ≤1.5倍 ULN;AKP ≤ 2.5倍ULN;血清肌酐≤1.5倍 ULN 或肌酐清除率≥60mL/min(应用标准的Cockcroft -Gault公式) 8 非手术绝育或育龄期女性患者，需要在研究治疗期间和研究治疗期结束后 3个月内采用一种经医学认可的避孕措施(如宫内节育器，避孕 药或避孕套);非手术绝育的育龄期女性患者在研究入组前的 72h 天 内血清或尿 HCG 检查必须为阴性;而且必须为非哺乳期;对于男性， 应为手术绝育，或同意在试验期间和末次给予试验药物后 3个月内采 用适当的方法避孕; 9 受试者自愿加入本研究，签署知情同意书，依从性好，配合随访。
排除标准	1 受试者存在任何活动性自身免疫病或有自身免疫病病史(如以下，但 不局限于:自身免疫性肝炎、间质性肺炎，葡萄膜炎，肠炎，肝炎， 垂体炎，血管炎，肾炎，甲状腺功能亢进，甲状腺功能降低;受试者 患有白癜风或在童年期哮喘已完全缓解，成人后无需任何干预的可纳 入;受试者需要支气管扩张剂进行医学干预的哮喘则不能纳入); 2 受试者正在使用免疫抑制剂、或全身、或可吸收的局部激素治疗以达 到免疫抑制目的(剂量>10mg/天 泼尼松或其他等疗效激素)，并在入 组前 2 周内仍在继续使用的; 3 对其他单克隆抗体发生过重度过敏反应; 4 受试者有未经治疗的中枢神经系统转移。既往接受过脑或脑膜转移治疗，如临床稳定（MRI）已维持至少1个月，并且已经停止全身性激素治疗（剂量>10mg/天泼尼松或其他等疗效激素）大于2周的患者可以纳入 5 影像学(CT 或 MRI)显示肿瘤侵犯大血管或与血管分界不清; 6 影像学(CT 或 MRI)显示存在明显肺部空洞性或坏死性肿瘤; 边缘型腺癌伴有空洞者与主要研究者讨论后可以考虑入组。 7 患有高血压，且经降压药物治疗无法获得良好控制(收缩压≥140 mmHg 或者舒张压≥90 mmHg); 8 有未能良好控制的心脏临床症状或疾病，如:(1)NYHA2 级以上心力衰竭(2)不稳定型心绞痛(3)1 年内发生过心肌梗死(4)有临床意义的室上性或室性心律失常需要治疗或干预; 9 凝血功能异常(PT>16s、APTT>43s、TT>21s、Fbg 10 尿常规提示尿蛋白≥ ++，或证实 24 小时尿蛋白量≥1.0 g ; 11 先前接受放疗、化疗、手术，在治疗完成后(末次用药)，研究用药前不足4周、口服靶向药不足5个药物半衰期者；先前治疗引起的不良事件（脱发除外）未恢复至≤CTCAE 1度的患者； 12 有临床症状的腹水或胸腔积液，需要治疗性的穿刺或引流; 13 随机前 2个月内存在明显的咳鲜血、或日咯血量达半茶勺(2.5ml)或 以上者; 14 随机前3个月内出现过显著临床意义的出血症状或具有明确的出血倾向，如消化道出血、出血性胃溃疡、基线期大便潜血++及以上，或患有脉管炎等; 15 随机前 6个月内发生的动/静脉血栓事件，如脑血管意外(包括暂时 性缺血性发作、脑出血、脑梗塞)、深静脉血栓及肺栓塞等; 16 已知存在的遗传性或.获得性出血及血栓倾向(如血友病人，凝血机能 障碍，血小板减少，脾功能亢进等); 17 受试者有活动性感染或在筛选期间、首次给药前发生原因不明发 热>38.5 度; 18 既往和目前有肺纤维化史、间质性肺炎、尘肺、放射性肺炎、药物相关肺炎、肺功能严重受损等的客观证据的患者; 19 受试者先天或后天免疫功能缺陷（如HIV感染者），或活动性肝炎（乙肝参考：HBsAg阳性，且HBV DNA检测值超过正常值上限；丙肝参考：HCV抗体阳性，且HCV病毒滴度检测值超过正常值上限）；？ 20 首次用药前 4 周内使用过其它药物临床试验研究药物者 21 受试者既往或同时患有其它恶性肿瘤(已治愈的皮肤基底细胞癌和宫颈原位癌除外); 22 受试者在研究期间可能会接受其他全身抗肿瘤治疗; 23 已发生骨转移的患者，在参加该研究前的 4 周内接受过的姑息性放疗区域>5%骨髓区域; 24 受试者既往曾接受过其他PD-1抗体治疗或其他针对PD-1/PD-L1的免疫治疗; 25 研究用药前不足 4 周内或可能于研究期间接种活疫苗; 26 经研究者判断，受试者有其他可能导致本研究被迫中途终止的因素，如，其他的严重疾病(含精神疾病)需要合并治疗，有严重的实验室 检查异常，伴有家庭或社会等因素，会影响到受试者的安全，或资料及样品的收集。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。 2 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次一片连续给药直至受试者达到停药标准。250mg剂量组。 3 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次两片，连续给药直至受试者达到停药标准。500mg剂量组。 4 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.375g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次一片连续给药直至受试者达到停药标准。375mg剂量组。 5 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。 6 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。 7 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。 8 中文通用名:注射用SHR-1210 用法用量:注射剂；规格：200mg：5ml。静脉滴注，每2周一次，每次20-60min内完成滴注。连续给药直至受试者达到停药标准。 9 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.375g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次一片连续给药直至受试者达到停药标准。375mg剂量组。 10 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次两片，连续给药直至受试者达到停药标准。250mg剂量组。 11 中文通用名:甲磺酸阿帕替尼片；英文名ApatiniMesylateTablets;商品名：艾坦 用法用量:片剂；规格0.25g*10片/板/盒*20盒。口服，一天一次，每次两片，连续给药直至受试者达到停药标准。250mg剂量组。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段: 不良事件(AE)及严重不良事件(SAE)的发生率及严重程度 首次用药后，每14天进行一次安全性访视 安全性指标 2 第二阶段: 客观缓解率(ORR) 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第一阶段：血浆中 SHR-1210 及阿帕替尼的药物浓度 SHR1210和甲磺酸阿帕替尼给药前后采血点 有效性指标+安全性指标 2 第一阶段：SHR-1210及阿帕替尼药代动力学参数，包括t1/2；Cmax； AUC等 SHR1210和甲磺酸阿帕替尼给药前后采血点 有效性指标+安全性指标 3 第一阶段：肿瘤客观反应率（ORR） 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标 4 第二阶段：不良事件及严重不良事件的发生率及严重程度 首次用药后，每14天进行一次安全性访视 安全性指标 5 第一阶段及第二阶段：临床获益旅（CBR）：研究过程中出现CR、PR及SD ≥6个月受试者比例 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标 6 缓解持续时间（DoR） 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标 7 至缓解发生时间 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标 8 无进展生存期（PFS） 首次用药后，每8周进行一次影像学评估 有效性指标 9 12个月生存率 受试者退出研究后，每月进行生存随访 有效性指标 10 总生存期（OS） 受试者退出研究后，每月进行生存随访 有效性指标 11 探索性分析分子标志物疗效之间的关系 受试者用药前、影像学评价CR/PR后、继兵进展后采血。回顾性研究 有效性指标

1	姓名	周彩存	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	021-65115006-3049	Email	caicunzhoudr@163.com	邮政地址	上海市-上海市-杨浦区政民路507号上海市肺科医院肿瘤内科
	邮编	200433	单位名称	上海市肺科医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	上海市肺科医院	周彩存	中国	上海市	上海市
2	浙江大学附属第一医院	王懿娜	中国	浙江省	杭州市
3	复旦大学附属肿瘤医院	樊旼	中国	上海市	上海市
4	浙江省肿瘤医院	余新民	中国	浙江省	杭州市
5	江苏省人民医院	郭人花	中国	江苏省	南京市
6	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
7	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
8	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
9	北京肿瘤医院	赵军	中国	北京市	北京市
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	陈公琰	中国	黑龙江省	哈尔滨市
11	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
12	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
13	临沂市肿瘤医院	石建华	中国	山东省	临沂市
14	山东省肿瘤医院	王哲海	中国	山东省	济南市
15	西安交通大学第一附属医院	姚煜	中国	陕西省	西安市
16	广州医科大学附属第一医院	何建行	中国	广东省	广州市
17	华中科技大学同济医学院附属同济医院	陈元	中国	湖北省	武汉市
18	华中科技大学同济医学院附属协和医院	伍钢	中国	湖北省	武汉市
19	四川大学华西医院	黄媚娟	中国	四川省	成都市
20	湖南省肿瘤医院	陈建华	中国	湖南省	长沙市
21	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
22	河南省肿瘤医院	马智勇	中国	河南省	郑州市
23	河南省人民医院	仓顺东	中国	河南省	郑州市
24	河北大学附属医院	臧爱民	中国	河北省	保定市
25	江西省肿瘤医院	刘智华	中国	江西省	南昌市
26	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	方勇	中国	浙江省	杭州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2017-01-03
2	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2017-08-11
3	上海市肺科医院医学伦理委员会	同意	2018-12-28

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 234 ；
已入组人数	国内: 210 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-13；
第一例受试者入组日期	国内：2017-03-21；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；