杭州马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验-马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验

登记号	CTR20170108	试验状态	进行中
申请人联系人	张姣月	首次公示信息日期	2017-03-07
申请人名称	杭州艾森医药研究有限公司/ 艾森生物(杭州)有限公司

登记号	CTR20170108
相关登记号	CTR20150009,CTR20140693,CTR20160705,CTR20160713,
药物名称	马来酸艾维替尼胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤
试验专业题目	马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤等非霍奇金淋巴瘤的I期临床试验
试验通俗题目	马来酸艾维替尼胶囊I期临床试验
试验方案编号	AC201602AVTN05	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2021-07-09	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	张姣月	联系人座机	0571-28909102	联系人手机号
联系人Email	jiaoyue.zhang@aceapharma.com	联系人邮政地址	浙江省-杭州市-浙江省杭州市西湖区三墩镇艾健科技园3幢4层	联系人邮编	310030

确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄在 18 至 75 岁之间（超过 60 岁的患者不能同时患有 3 种以上心、肺、肝、n肾功能的合并症），性别不限； 2 根据 WHO 分类定义的非霍奇金 B 淋巴细胞肿瘤（包括 CLL/SLL、MCL、非GCB 亚型的 DLBCL、FL 或 WM/LPL、MZL、HCL 等，可根据剂量探索阶段的初步疗效结果再作调整）a) 对于 CLL/SLL 患者,需符合 CLL/SLL 临床或组织学诊断标准且符合IWCLL2008 中需要治疗的活动性疾病的标准中的至少 1 条标准nb) 对于 MCL、非 GCB 亚型的 DLBCL 患者（non-GCB DLBCL ）、FL,患者需符合临床或组织学诊断标准 nc) 对于 LPL/WM 患者 ,需经临床或组织学证实 LPL/WM；且符合第 7 届 WM 国际n工作组（Dimopoulos, 2014）中建议的至少一条治疗标准nd) 对于 MZL 患者，接受过至少 1 线含 CD20 单抗方案的系统治疗（单药或化疗联n合免疫治疗），且接受最近的系统治疗后未获得至少部分缓解（PR），或在治疗后确n认发生疾病进展；研究者判断为难治性边缘区淋巴瘤患者，缺乏有效和标准治疗选择。n另外 MZL 患者，需经组织学确认的边缘区淋巴瘤（MZL），包括脾 MZL、淋巴结 MZL和结外 MZL；胃部 MZL 必须为幽门螺杆菌 (H. pylori) 阴性，或幽门螺杆菌 (H. pylori) 阳性，但经抗生素治疗后保持疾病稳定、进展或复发。ne) 对于 HCL 患者，需经临床或组织学证实 HCL，包括复发/难治性 c-HCL（经典毛细胞白血病）或者复发/一线 v-HCL（变异型毛细胞白血病）并在基线期检测是否为BRAF v600E 突变型； 3 既往接受过至少一种治疗的复发/难治的 B 细胞淋巴瘤患者（变异型毛细胞白血病可入n组一线患者）。 4 对于 CLL/SLL、非 GCB 亚型的 DLBCL、FL、MZL 患者，至少有 1 个可测量病灶。病灶的长轴必须大于 1.5cm（无论短轴多少）或短轴必须大于 1.0cm（无论长轴多少），并且在 2 个垂直方向上清晰可测（根据修订的恶性淋巴瘤疗效标准）； 5 对于 CLL/SLL、MCL、非 GCB 亚型的 DLBCL、FL、MZL、HCL 或 WM/LPL以本研究中心病理科确诊为先，但对于其他医院确诊的须将符合要求的病理材料送到本研究中心病理科进行确认，最终由本研究中心病理科确定 CLL/SLL、MCL、非 GCB 亚型的DLBCL、FL、MZL、HCL 或 WM/LPL 最终诊断。 6 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态为 0-2 7 进入该研究的 14 天内，血液学指标必须在以下范围内：na. 在不使用生长因子支持治疗的情况下绝对中性粒细胞计数在给药前的 7 天内达到（ANC）≥750 个/μL（0.75 x 109/L）nb. 血小板计数≥ 50,000/mm3，至少给药在前 7 天内未接受输血和生长因子支持n治疗）。nc. 血红蛋白≥75g/Ln注：如果研究者认为患者的上述检查值低于方案下限是由于淋巴瘤侵犯骨髓造成的，或者是对于脾 MZL 患者为原发病引起的，可在与申办方协商讨论并获得申办方同意后，入组患者。 8 患者在筛选时满足下列实验室检查要求；n天门冬氨酸转氨酶(AST)、丙氨酸转氨酶(ALT)≤2.5×ULN*, 淋巴瘤肝侵犯患者，AST、nALT≤5×ULN*n总胆红素≤1.5×ULN*; 碱性磷酸酯酶 9 国际标准化比值（INR）≤1.5 和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN。 10 患者接受上一次治疗（化疗、放疗、生物治疗或其他研究药品）距第一次服用艾维替尼时间长于 30 天或大于 5 个半衰期的洗脱期；且患者必须从之前的任何相关治疗的毒性中恢复或者小于 1 级； 11 患者未出现中枢神经系统（CNS）淋巴瘤或白血病； 12 预期生存时间：>6 个月； 13 能合作观察不良事件和疗效； 14 无其他伴随抗肿瘤治疗（包括免疫治疗） 15 在筛选期，有生育能力女性的血清（β-人绒毛膜促性腺激素[β-HCG]）或尿妊娠试验必须呈阴性，且必须在研究期间，研究用药前 30 天内，及结束用药后 3 个月内采取有效的避孕措施。怀孕或正在哺乳的女性不能参加本研究。 16 每个受试者（或其法定代表）必须签署知情同意书（ICF），表明他/她理解研究的目的和程序，而且愿意参与研究；
排除标准	1 在签署知情同意前的 4 周内接受重大手术； 2 已知淋巴瘤或白血病已累及中枢神经系统 3 已知患有幼淋巴细胞白血病，或具有Richter’s转化病史或目前疑似Richter’s转化； 4 已知患原发性纵膈淋巴瘤； 5 既往使用过酪氨酸激酶抑制剂（包括BTK抑制剂）或在前3个月内使用过研究性的单克隆抗体不允许进入本试验； 6 患者同时存在其他恶性疾病，或者在研究入选前 3 年之内罹患其他恶性疾病（不包括已n给予充分治疗的皮肤基底或鳞状细胞癌，非黑色素瘤皮肤癌，或根治切除术后的宫颈n癌）； 7 首剂研究药物用药前30天以内接受过任何化疗、体外放射治疗、生物治疗或研究性药物治疗； 8 首剂研究用药之前 6 个月内接受过自体移植； 9 之前接受过异体干细胞移植； 10 给药前 6 个月内发生过卒中或颅内出血； 11 需要使用华法林或同等维生素 K 拮抗剂（如苯丙香豆素）进行抗凝治疗； 12 在筛选期内使用过糖皮质激素泼尼松每天> 10mg（或同效药物）或其它免疫抑制剂； 13 当前活跃的临床显著心血管疾病，例如未控制的心律失常、充血性心衰、任何 3 级或 4n级心脏病（纽约心脏协会功能分类）（见附件 8），或 6 个月内发生过心肌梗塞； 14 心电图显示 PR、QT、QRS 间期异常（定义为：12 导联心电图 QT 间期校正 Bazettsn的方法（ QTcB 间） > 450 毫秒（男）或> 470 毫秒（女） ， PR> 240 毫秒，nQRS> 110 毫秒），以及静息心电图在节律，传导及形态上出现临床意义重大异常，如n完全性左束支传导阻滞，Ⅱ度以上心脏传导阻滞，PR 间期＞250 毫秒, 6 个月内发生过n心肌梗塞；存在导致 QTc 间期延长的危险因素或增加心律不齐的危险因素，如心衰，n低钾血症，先天性长 QT 综合症，长 QT 综合症家族史或一级亲属中有小于 40 岁猝死n的病史或心动过缓（心率小于 50 次/分）； 15 已知有下列病史：人免疫缺陷病毒（HIV）或 HCV 抗体阳性、急性乙肝、慢性乙肝n（未使用抗病毒药物控制下的 HBV DNA PCR 阴性或小于 1000 拷贝/ml 的慢性 HBVn携带者，非活动性 HbsAg 携带者可以入组）或任何需要抗生素静脉用药（IV）的，未n得到控制的活动性全身感染； 16 病人既往治疗残留毒性大于1级以上（任何等级脱发除外）； 17 BUN或Cr>1.5倍正常值上限； 18 ALT 或 AST>2.5 倍正常值上限，总胆红素>1.5 倍正常值上限(除非由吉尔伯特综合征引n起)； 19 任何无法控制的严重临床问题（如严重的精神、神经、心血管、呼吸等系统疾病）； 20 不能控制（30 天内经过至少一次排水治疗）的心包积液、胸腔积液； 21 既往具有帕金森病的病史；小脑障碍或其他运动相关的疾病；胰腺炎病史的患者； 22 妊娠或哺乳期妇女。 23 研究者认为可损害受试者安全性、干扰马来酸艾维替尼胶囊吸收或代谢或者使研究结果面临不必要风险的任何危及生命的疾病、身体状况或器官系统功能障碍，不能吞咽胶囊n或片剂，或有显著影响胃肠功能和/或抑制小肠吸收（包括吸收不良综合征、小肠切除n或控制不佳的炎性肠病）的疾病。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：50mg，第一阶段：剂量递增试验，200mgbid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展第二阶段：固定剂量，预设为300mgbid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 2 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mgbid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展第二阶段：固定剂量，预设为300mgbid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展 3 中文通用名:马来酸艾维替尼胶囊 用法用量:胶囊；规格：100mg，第一阶段：剂量递增试验，200mgbid为起始剂量组，口服。先考察DLT的情况，并结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%，决定是否停止升级。每28天为一个治疗周期，连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展第二阶段：固定剂量，预设为300mgbid，口服。连续给药预计39周期或直至不耐受或疾病进展

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 确定马来酸艾维替尼治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤的进一步研究的推荐剂量 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。n第一年每周期进行安全性评价，第二～三年为每3周期进行安全性评价。 安全性指标 2 基于全分析集的受试者客观缓解率（ORR），即试验中达到完全缓解和部分缓解的受试者所占比例。计算客观缓解率的95%置信区间。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 考察马来酸艾维替尼24h内的BTK活性位点占据率及结合药代动力学参数；确定马来酸艾维替尼胶囊连续给药在B细胞淋巴瘤患者的耐受性；结合给药后的BTK活性位点占据率≥90%（即BTK活性位点占据已经饱和或接近饱和），确定马来酸艾维替尼胶囊治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B-细胞淋巴瘤，每天2次连续28天给药在人体的剂量限制性毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD）； 4周 有效性指标+安全性指标 2 考察连续给药后，考察马来酸艾维替尼的BTK活性位点占据率及其代谢物在人体内的吸收、分布、消除的规律并计算药代动力学参数；分析连续给药的剂量及暴露量与毒性、疗效的相关性，确定Ⅱ&Ⅲ期临床研究的推荐剂量，提供安全有效的试验方案。 4周 有效性指标+安全性指标 3 通过标准的客观缓解率来评价在可测量的患者中的初步抗淋巴瘤的效应。基于第一阶段确定的推荐剂量在小样本扩展试验中进一步评估疗效和安全性。 C4D28、及之后第一年的每2周期评价疗效，第二～三年为每3周期评价疗效，直至疾病进展。 有效性指标+安全性指标

1	姓名	金洁，医学博士	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13505716779	Email	jiej0503@163.com	邮政地址	浙江省-杭州市-浙江省杭州市庆春路79号
	邮编	310003	单位名称	浙江大学医学院附属第一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	浙江大学医学院附属第一医院	金洁，医学博士	中国	浙江	杭州
2	北京协和医院临床药理研究中心	胡蓓，临床药理学博士	中国	北京	北京
3	中山大学肿瘤防治中心	李志铭	中国	广东省	广州市
4	北京大学第三医院	景红梅	中国	北京市	北京市
5	河南省人民医院	朱尊民	中国	河南省	郑州市
6	中国医科大学附属第一医院	颜晓菁	中国	辽宁省	沈阳市
7	南昌大学第一附属医院	李菲	中国	江西省	南昌市
8	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市
9	湖南省肿瘤医院	周辉	中国	湖南省	长沙市
10	北京博仁医院有限公司	胡凯	中国	北京市	北京市
11	四川省肿瘤医院	张智慧	中国	四川省	成都市
12	重庆医科大学附属第一医院	唐晓琼	中国	重庆市	重庆市
13	海南省人民医院	林丽娥	中国	海南省	海口市
14	广州医科大学附属第一医院	黄振倩	中国	广东省	广州市
15	山西省肿瘤医院	苏丽萍	中国	山西省	太原市
16	大连医科大学附属第二医院	孙秀华	中国	辽宁省	大连市
17	粤北人民医院	黄继贤	中国	广东省	韶关市
18	南通市肿瘤医院	徐小红	中国	江苏省	南通市
19	中山大学附属第一医院	李娟	中国	广东省	广州市
20	襄阳市中心医院	袁国林	中国	湖北省	襄阳市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-01-24
2	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2021-07-29

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 184 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-03-09；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；