上海MEDI4736III期临床试验-免疫单药或联合治疗对照标准化疗用于晚期尿路上皮癌

登记号	CTR20170135	试验状态	主动终止
申请人联系人	戚娅萍	首次公示信息日期	2017-02-21
申请人名称	MedImmune LLC/ Cook Pharmica LLC/ 阿斯利康投资(中国)有限公司

登记号	CTR20170135
相关登记号	CTR20170136
药物名称	MEDI4736
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期尿路上皮癌
试验专业题目	比较免疫单药及联合治疗对照标准化疗，用于不可切除的IV期尿路上皮癌患者的一线治疗
试验通俗题目	免疫单药或联合治疗对照标准化疗用于晚期尿路上皮癌
试验方案编号	D419BC00001	方案最新版本号	10
版本日期:	2020-03-23	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	戚娅萍	联系人座机	021-60302288	联系人手机号	15380826435
联系人Email	yaping.qi@astrazeneca.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区亮景路199号	联系人邮编	201203

评价MEDI4736 + Tremelimumab联合治疗对比标准治疗不可切除的IV期尿路上皮癌患者在无进展生存期和总生存期方面的有效性。 评价MEDI4736单药治疗对比标准治疗不可切除的IV期高细胞程序性死亡配体1尿路上皮癌患者在总生存期方面的有效性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 筛选时，年龄≥18岁。 2 在开展任何研究方案相关程序(包括筛选评估)之前，从患者或其法定代表获取书面知情同意和任何本地所需的授权(如美国《健康保险隐私及责任法案》、欧盟《欧盟数据隐私保护指令》)。(对于日本年龄 3 组织学或细胞学证实的、不可切除的IV期(即T4b，所有N；或所有T，N2-N3(注：研究者将根据自己的判断证实N2期病变的原因[反应性或炎性])；或M1)尿路上皮(包括肾盂、输尿管、膀胱、尿道)移行细胞癌(移行细胞和混合移行/非移行细胞组织学)患者(参见NCCN膀胱癌指南)，且既往未接受过一线化疗。(对于因局部晚期疾病既往接受过确切的放疗、辅助治疗或新辅助治疗的患者，假如进展至IV期疾病发生在末次治疗后>6个月[放化疗和辅助治疗]或末次手术后>6个月[新辅助治疗]，则有资格入组)。 4 依照实体肿瘤疗效评价标准1.1版(RECIST 1.1)指南，至少1个病灶(既往未接受过放疗)，基线时经计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)准确测量显示其最长直径≥10mm(淋巴结除外，其短轴必须≥15 mm)；且病灶适合反复准确测量。 5 东部肿瘤协作组(ECOG)PS为0或1。 6 预期寿命≥12周(根据研究者判断)。 7 适合或不适合含顺铂化疗的患者。若满足下列条件之一，则无顺铂治疗资格：采用Cockcroft-Gault方程(使用实际体重；参见附录A)或测量24小时尿液采集量计算出肌酐清除率(CrCl)＜ 60 mL/min。(如果两种方法都被采用，若进行了充分采集，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格。)*？t根据不良事件通用术语标准(CTCAE)，听力测试显示≥2级听力丧失；CTCAE ≥2级周围神经病变；纽约心脏病协会III级心衰。 8 在随机分组之前，必须明确肿瘤PD-L1状态(由参考实验室采用IHC分析证实)。据此，所有患者都必须能够在筛选期间提供新近获取的肿瘤活检样本(首选)，或提供不早于筛选前3年内(含3年)获取的归档肿瘤样本。用于新近活检的肿瘤病灶不能是靶病灶，除非没有其他病变适合活检。不接受肿瘤含量有限的样本和细针穿刺标本。通常不接受骨转移病变标本，除非存在明显的软组织成分。提交的用于确定PD-L1状态的肿瘤标本应该足量以用来分析PD-L1 IHC及其他探索性生物标志物，首选福尔马林固定石蜡包埋块。 9 具有充分的脏器和骨髓功能，定义如下：血红蛋白≥9 g/dL；绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3；血小板计数≥100000/mm3；血清胆红素≤1.5×正常上限(ULN)。该规则不适用于确诊为Gilbert综合征的患者(持续或复发性高胆红素血症[主要为非结合胆红素]，无溶血或肝脏病变迹象)，允许这些患者咨询其医师及阿斯利康。ALT和AST ≤ 2.5 × ULN；对于肝转移患者：ALT和AST ≤ 5 × ULN；采用Cockcroft-Gault方程(使用实际体重；参见附录A)或测量24小时尿液采集量计算出CrCl≥ 30 mL/min。(如果两种方法都被采用，若进行了充分采集，则将使用24小时尿液采集测得的数值用于确定资格) 10 女性患者具有绝经后状态的证据，或者绝经前女性患者的尿液或血清妊娠检查结果为阴性。女性在无其他医学原因的情况下停经12个月被认为绝经。年龄的具体要求如下：对于1年之前，或者化疗诱导停经并且末次月经至今>1年，或者接受过手术绝育术(双侧卵巢切除术、双侧输卵管切除术或子宫切除术)，则可被视为绝经后女性。
排除标准	1 参与本项研究的规划和/或开展(阿斯利康/MedImmune工作人员和/或在研究中心的工作人员均适用)。 2 在本研究中接受既往试验用药品(IP)分配。 3 同时入组于另一项临床研究，除非是观察性(非干预性)临床研究或是干预性研究的随访阶段。 4 先前暴露免疫介导治疗(除卡介苗)，包括但不限于其他抗CTLA-4、抗 PD-1、抗PD-L1和抗PD-L2抗体，包括治疗性抗肿瘤疫苗。允许既往局部膀胱内灌注化疗或免疫治疗，只要这些治疗在研究治疗开始前至少28天完成即可。 5 既往抗癌治疗引起的任何未消退的毒性，根据国家癌症研究所(NCI)CTCAE(4.03版本)≥2级，脱发、白癜风及入组标准定义的实验室检查值除外。 6 同时伴任何治疗癌症的化疗、IP、生物治疗或激素治疗。同时使用激素治疗非肿瘤相关疾病(例如激素替代疗法)是可以接受的。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶(除了靶病灶)的局部治疗是可以接受的(例如，局部手术或放疗)。 7 在研究药物首次给药28天内，超过30%骨髓的放射治疗或大范围放射治疗。 8 IP首次给药前28天内接受过大型外科手术(由研究者定义)。注：以姑息治疗为目的，对孤立病灶的局部手术是可以接受的。 9 要求使用免疫抑制剂的同种异体器官移植史。 10 活动性或既往记录的自身免疫性或炎性疾病(包括但不限于炎症性肠病[如结肠炎或克罗恩病]、憩室炎[憩室病除外]、系统性红斑狼疮、Sarcoidosis综合征、Wegener综合征[肉芽肿性多血管炎]、Graves氏病、类风湿性关节炎、垂体炎、葡萄膜炎等)。对于这一标准，以下情况例外：白癜风或脱发患者。甲状腺功能减退(如患桥本综合征之后)且接受激素替代疗法后病情稳定的患者。无需全身性治疗的任何慢性皮肤疾病。过去3年无活动性疾病的患者，可在与阿斯利康进行讨论后纳入研究。仅通过饮食可以得到控制的乳糜泻患者，只有在与阿斯利康进行讨论后才可能参与研究。 11 未得到控制的并发疾病，包括但不限于：持续性或活动性感染，症状性充血性心力衰竭，未得到控制的高血压，未得到控制的糖尿病，不稳定型心绞痛，心律失常，间质性肺病，伴有腹泻的严重慢性胃肠道疾病，或可能限制对研究要求的依从性、导致AE风险显著增加或影响受试者提供书面知情同意能力的精神病/社会问题状况。 12 其他在首剂IP给药前5年内发生的恶性疾病，不包括以下须与阿斯利康讨论的疾病：有分期≤T2cN0M0(肿瘤大小/淋巴结/转移分期)的前列腺癌病史，无生化复发或进展，且研究者认为无需给予积极干预。经历充分的抗恶性肿瘤治疗且复发风险低(例如已手术治愈的宫颈原位癌，非黑色素瘤的皮肤肿瘤，或乳腺导管原位癌)的患者。 13 软脑脊膜癌病史。 14 脑转移或脊髓压迫，除非患者病情稳定(无症状，无新发脑转移证据)，并在研究治疗开始前至少14天停用类固醇。在筛查时怀疑或已知明确有脑转移的患者应进行MRI(首选)/CT扫描，推荐采用静脉造影剂增强，以获得明确基线情况的疾病状态。 15 根据Fridericia公式计算的心率校正的QT间期(QTcF)≥470 ms 。如果检测到任何具有临床意义的异常，则要求3次ECG检查结果，从短时间内(如30分钟)获取的3次ECGs计算的QTcF均值≥470ms。 16 活动性原发性免疫缺陷病史。 17 活动性感染，包括肺结核(临床评估，包括临床病史，体检和放射学发现，以及依据当地操作的结核检查)，乙肝，丙肝，或人类免疫缺陷病毒(HIV，HIV 1/2抗体阳性)。活动性乙型肝炎病毒(HBV)感染定义为HBV表面抗原(HBsAg)结果呈阳性。既往患有HBV感染或已经缓解(定义为存在乙肝核心IgG抗体且不存在HBsAg，脱氧核糖核酸[DNA]检测阴性)的患者是符合资格的。丙肝病毒(HCV)抗体呈阳性的患者只有在HCV核糖核酸(RNA)聚合酶链反应呈阴性的情况下才是符合资格的。 18 在MEDI4736或tremelimumab首次给药前14天内，正在或既往使用免疫抑制药物。对于这一标准，以下情况例外：鼻内、吸入性、局部类固醇治疗或局部类固醇注射(如关节腔内注射)。未超过10 mg/天泼尼松或其等效生理剂量的全身皮质类固醇治疗。类固醇素作为过敏反应的预防用药(如CT扫描前用药)。 19 在IP首次给药之前30天内接受过减毒活疫苗。注：如果患者入组研究，在研究期间和IP末次给药后30天内不应接受活疫苗。 20 孕期或哺乳期女性患者，或从筛选到MEDI4736单药治疗末次给药后90天或MEDI4736 + tremelimumab联合治疗末次给药后180天期间不愿采取有效节育措施且具有生育潜力的男性或女性患者。 21 已知对IP或任何IP赋形剂或其他人源性mAb过敏或超敏。 22 任何含铂(顺铂或卡铂)双药化疗的医疗禁忌症。 23 患者体重

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:MEDI4736 用法用量:注射溶液；规格500mg/瓶、50mg/ml;剂量1.5g;4周1次；静脉滴注；用药时程:直至满足方案规定的治疗终止标准 2 中文通用名:Tremelimumab 用法用量:注射溶液；规格400mg/瓶、20mg/ml;剂量75mg;4周1次；静脉滴注；用药时程:直至满足方案规定的治疗终止标准

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:CisplatinInjection/顺铂注射液/（无商品名） 用法用量:注射剂；规格50mg/瓶、1mg/ml1.每28天一个周期，每周期第2天IV滴注顺铂70mg/m2，6个周期或疾病进展，或2.每21天一个周期，每周期第1天IV滴注顺铂70mg/m2，6个周期或疾病进展。 2 中文通用名:CarboplatinInjection/卡铂注射液/伯尔定 用法用量:注射剂；规格150mg/瓶、10mg/ml，每21天一个周期，每周期第1天接受IV滴注卡铂，曲线下面积(AUC)4.5至5(仅当当地标准临床实践有限制时，才允许AUC值为4)+每周期，6个周期或疾病进展。 3 中文通用名:Gemcitabine/注射用盐酸吉西他滨/健择 用法用量:注射剂；1g/支1.每28天一个周期，每周期第1天、第8天和第15天吉西他滨1000mg/m2，6个周期或疾病进展，或2.每21天一个周期，每周期第1天和第8天吉西他滨1000至1250mg/m2，6个周期或疾病进展。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 UC 患者的OS 和PFS 以及高PD-L1 患者的OS 是协同主要终点。 PFS：联合治疗组71%成熟度。nOS：联合治疗组77%成熟度，以及单药治疗组76%成熟度。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 24个月时存活患者的比例, 12个月时存活并且无进展的患者比例, 客观缓解率, 缓解持续时间, 疾病控制率, 从随机分组至第二次进展的时间, 最佳客观缓解 PFS：联合治疗组71%成熟度。nOS:联合治疗组77%成熟度，以及单药治疗组76%成熟度。 有效性指标

1	姓名	叶定伟	学位	Ph.D	职称	教授
	电话	13701663571	Email	dwyeli@163.com	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	叶定伟	中国	上海	上海
2	上海长海医院	许传亮	中国	上海	上海
3	上海交通大学医学院附属仁济医院	薛蔚	中国	上海	上海
4	上海市第一人民医院	夏术阶	中国	上海	上海
5	北京大学第一医院	周利群	中国	北京	北京
6	北京协和医院	李汉忠	中国	北京	北京
7	北京大学第三医院	马潞林	中国	北京	北京
8	浙江大学医学院附属第二医院	杜传军	中国	浙江	杭州
9	浙江省人民医院	张大宏	中国	浙江	杭州
10	天津医科大学第二医院	牛远杰	中国	天津	天津
11	西南医院	陈志文	中国	重庆	重庆
12	南京鼓楼医院	郭宏骞	中国	江苏	南京
13	厦门大学附属第一医院	邢金春	中国	福建	厦门
14	上海第十人民医院	姚旭东	中国	上海	上海
15	中国人民解放军总医院	张旭	中国	北京	北京
16	西安交通大学第一附属医院	贺大林	中国	陕西	西安
17	中国医科大学第一附属医院	孔垂泽	中国	辽宁	沈阳
18	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
19	湖南省肿瘤医院	韩惟青	中国	湖南	长沙
20	山东大学齐鲁医院	史本康	中国	山东	济南
21	复旦大学附属中山医院	郭剑明	中国	上海	上海
22	Box Hill Hospital	Prof Ian Davis	澳大利亚	Victoria	Box Hill
23	KH der Barmherzigen Schwestern Linz, Interne Abteilung	Prim. Dr. Wolfgang Loidl	奥地利	Linz	Linz
24	UCL Saint-Luc	Prof Jean-Pascal Machiels	比利时	Belgium	Brussels (Woluwe-St-Lambert)
25	Hospital de Base Sao Jose do Rio Preto	Dr Gustavo Girotto	巴西	Sao Jose do Rio Preto	Sao Jose do Rio Preto
26	Sunnybrook Research Institute	Dr Susanna Cheng	加拿大	ON	Toronto
27	Herlev and Gentofte Hospital	Laege Lisa Sengelov	丹麦	Herlev	Herlev
28	Institut Gustave Rouss	Dr Yohann Loriot	法国	Villejuif Cedex	Villejuif Cedex
29	Klinikum rechts der Isar der Technischen Universitat	Prof. Dr. med. Margitta Retz	德国	Munchen	Munchen
30	University Hospital of Heraklion	Prof Dimitris Mavroudis	希腊	Heraklion	Heraklion
31	Assaf Harofeh Medical Center	Dr Avishai Sella	以色列	Zerifin	Zerifin
32	ISTITUTO NAZIONALE PER CURA TUMORI - MILANO	Dr Andrea Necchi	意大利	MI	Milano
33	Kyoto University Hospital	Dr.Takashi Kobayashi	日本	Kyoto	Kyoto-shi
34	Hospital Universitario Jose E. Gonzalez UANL	Dr.Yamil Lopez Chuken	墨西哥	Nuevo Leon	Monterrey
35	Vrije Universiteit Medisch Centrum	Dr.Johannes Voortman	荷兰	AMSTERDAM	AMSTERDAM
36	Europejskie Centrum Zdrowia Otwock Szpital im. F. Chopina	Dr Iwona Skoneczna	波兰	Poland	Otwock
37	Servico de Oncologia Medica, Hospital de Santa Maria	Dra Isabel Fernandes	葡萄牙	Lisboa	Lisboa
38	NWSMU n.a. I.I. Mechnikov	Dr Marlen Topuzov	俄罗斯	Saint Petersburg	Saint Petersburg
39	Seoul National University Hospital	Prof Bhumsuk Keam	韩国	Seoul	Seoul
40	Hospital Universitario Virgen del Rocio	Dr Ignacio Duran Martínez	西班牙	Andalucia	Sevilla
41	National Taiwan University Hospital	Dr. Yu-Chieh Tsai	中国台湾	Taipei	Taipei
42	Hacettepe University Medical Faculty	Assoc.Prof.Dr. Mustafa Erman	土耳其	Turkey	Ankara

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-01-18
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2021-10-18

主动终止

目标入组人数	国内: 96 ； 国际: 1005 ；
已入组人数	国内: 94 ； 国际: 1126 ；
实际入组总人数	国内: 94  ； 国际: 1126 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-04-21；     国际：2015-11-02；
第一例受试者入组日期	国内：2017-05-05；     国际：2015-11-24；
试验完成日期	国内：2021-05-18；     国际：2021-05-18；