天津BGB-3111胶囊II期临床试验-BTK抑制剂BGB-3111治疗复发或难治型华氏巨球蛋白血症的临床研究

登记号	CTR20170208	试验状态	已完成
申请人联系人	李越	首次公示信息日期	2017-04-12
申请人名称	百济神州（北京）生物科技有限公司

登记号	CTR20170208
相关登记号	CTR20160204,CTR20170091,CTR20160890,CTR20160888,CTR20170965,,CTR20180823,,CTR20190098,,CTR20190416
药物名称	BGB-3111胶囊
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发或难治型华氏巨球蛋白血症（WM）
试验专业题目	BTK抑制剂BGB-3111治疗复发或难治型华氏巨球蛋白血症（WM）有效性和安全性的单臂、开放性、多中心、II期临床研究
试验通俗题目	BTK抑制剂BGB-3111治疗复发或难治型华氏巨球蛋白血症的临床研究
试验方案编号	BGB-3111-210;第三版中文方案版本号：3.0；版本日期：2018年7月30日	方案最新版本号	方案修订案3.0
版本日期:	NA	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	李越	联系人座机	4008203-159	联系人手机号
联系人Email	ClinicalTrials@beigene.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-北京市昌平区中关村生命科学园科学园路30号	联系人邮编	102206

根据第6届华氏巨球蛋白血症国际工作组标准修订版（IWWM, Owen 2013和NCCN guidelines, Lymphoplasmacytic Lyphoma/Waldenstrom’s Macroglobulinemia 2015 v2），由独立疗效评估委员会通过主要缓解率（MRR）来评价BGB-3111以160 mg口服剂量（PO）每日给药2次（BID），在复发或难治型华氏巨球蛋白血症（WM）受试者的有效性。MRR定义为在治疗过程中受试者达到部分缓解（PR）、非常好的部分缓解（VGPR）和完全缓解（CR）的比例。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 临床和组织学确诊的 WM（Gertz et al 2017），并满足第7 届WM国际工作组 （IWWM）（Dimopoulos et al 2014）中建议的至少一条治疗标准。受试者必须提供组织 标本进行中心病理确认。 2 入组前必须进行中心病理确诊为 WM。既往病理报告及最新中心实验室报告支持WM诊 断。 3 年龄≥18岁，性别不限。 4 东部肿瘤协作组（ECOG）体能状况评分为0～2 5 既往曾接受过至少一线含化疗药物方案的标准治疗(完成≥2 个连续的治疗周期)。 6 最近采用的治疗未获得轻微缓解(MR)或更佳缓解，或在最近的治疗中获得缓解后出现疾病进展。 7 首次给药前 7 天内中性粒细胞≥0.75×109/L，且无生长因子支持。 8 首次给药前 7 天内血小板≥50×109/L，且无生长因子支持或输血。 9 首次给药前 7 天内血红蛋白≥ 80 g/L，且无促红细胞生成素（EPO）支持或输血。 10 肌酐清除率≥30 mL/minmin（根据Cockcroft-Gault 公式[Cockcroft et al 1976]或来自肾病饮食 调整[MDRD]公式的估算肾小球滤过率[eGFR]进行评估）。 11 谷草转氨酶（AST）和谷丙转氨酶（ALT）≤3×正常范围上限（ULN）。 12 总胆红素≤2×ULN（除非确诊吉尔伯特综合征）。 13 国际标准化比值（INR）≤1.5 且活化部分促凝血酶原激酶时间（APTT）≤1.5×ULN。因 WM导致的已知狼疮样抗凝物质或获得性血管性血友病的受试者可与医学监查员讨论后入组。 14 超声心动图（ECHO）显示左室射血分数（LVEF）≥50%（AHA 2016）。 15 在筛选时，自体干细胞移植后至少 6 个月疾病复发的受试者可以入选研究。有资格入选 的前提是受试者不得患有活动性相关感染。 16 有生育能力的女性受试者必须同意在研究期间和研究药物最后一次给药后至少 90 天内采 用高效的避孕措施。高效的避孕措施包括禁欲、子宫切除、双侧卵巢切除且持续6 个月 无月经出血、宫内节育系统、激素避孕法，例如注射避孕药、口服避孕药等。男性受试 者必须绝育，即输精管切除，或者采用屏障式避孕法，同时女性伴侣采用上述有效的避 孕措施，此外男性受试者在最后一次给药90 天内不得捐献精子。 17 预期寿命＞4 个月。 18 可以提供知情同意书，可以理解并遵守研究各项要求。
排除标准	1 存在由 WM引起的中枢神经系统（CNS）受累。 2 入组前曾接受过 BTK 抑制剂治疗的患者。 3 证明有疾病转化。 4 在研究药物开始给药前 7 天内接受过类固醇激素（剂量相当于泼尼松> 10 mg/天）抗肿 瘤治疗类药物，3 周内进行过化疗、靶向治疗或放疗，或4 周内进行过抗肿瘤的中草药或 抗体治疗。 5 首次给药前4 周内进行过大手术。 6 前期接受过化疗而毒性仍未恢复者（根据 NCI CTCAE 4.03 毒性没有恢复到≤1 级，脱 发、中性粒细胞绝对计数（ANC）和血小板除外）。对于中性粒细胞绝对计数和血小 板，请参考入选标准第7 条[中性粒细胞]和第8 条[血小板]）。 7 进入研究前 2 年内存在其他活动性恶性疾病病史，以下情况例外：（1）经过恰当治疗的 原位宫颈癌；（2）局部皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌；（3）得到控制并且经局部根治 性治疗（手术或其他形式）的既往恶性疾病。 8 目前患有临床意义的活动性心血管疾病，如未经控制的心律失常、未经控制的高血压、 充血性心力衰竭、按照纽约心脏病协会（NYHA）功能分级（见附录8）确定的任何3 级 或4 级心脏病，或在筛选前6 个月内存在心肌梗死病史。 9 QTcF 延长（定义为根据Fridericia 公式QTcF>480 msecs）或其他显著的心电图（ECG） 异常，包括二度II 型房室传导（AV）阻滞或三度AV 阻滞。 10 不能吞服胶囊或存在显著影响胃肠道功能的疾病，例如吸收不良综合征、胃或小肠切 除、症状性炎性肠病，或者部分或完全肠梗阻。 11 活动性感染，包括需要接受口服或静脉给予抗生素治疗的感染。 12 已知患有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染，或者活动性乙型或丙型肝炎病毒感染（聚合 酶链式反应[PCR]显示阳性结果）。 13 孕妇或哺乳期妇女。 14 任何被研究者认为可能影响受试者安全或导致研究风险的危及生命的疾病、医学状况或 器官系统功能不全。 15 需要持续接受 CYP3A 强效抑制剂或CYP3A 强效诱导剂的药物治疗。 16 在入组前 6 个月内有中风或颅内出血病史。 17 在入组前曾接受异基因造血干细胞移植。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:BGB-3111胶囊 用法用量:BGB-3111，160mg（2粒，80mg/粒，白色不透明胶囊），口服，每日2次 2 中文通用名:BGB-3111胶囊 用法用量:BGB-3111，160mg（2粒，80mg/粒，白色不透明胶囊），口服，每日2次
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 治疗过程中受试者达到部分缓解（PR）、非常好的部分缓解（VGPR）和完全缓解（CR）的比例 研究药物治疗的任何时间 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 WM受试者的主要缓解持续时间（DOMR） 研究药物治疗的任何时间 有效性指标 2 WM受试者的无进展生存期（PFS） 治疗开始至首次记录疾病进展或死亡 有效性指标 3 WM受试者的临床获益，包括血球减少、器官巨大症和神经病变的受试者中上述症状的缓解频率 治疗开始至首次实现缓解标准 有效性指标 4 WM受试者淋巴浆细胞骨髓受累的改善程度，通过骨髓检查检测淋巴浆细胞的最大降低百分比 治疗开始至首次实现缓解标准 有效性指标 5 WM受试者的安全性和耐受性，按照CTCAE v4.03，治疗中出现的不良事件（TEAE）的发生率、发生时间和严重度 整个研究期间 安全性指标

1	姓名	邱录贵，医学博士	学位	主任医师	职称	主任医师
	电话	13621266636	Email	qiulg@ihcams.ac.cn	邮政地址	天津市-天津市-天津市和平区南京路288号
	邮编	300000	单位名称	中国医学科学院血液学研究所血液病医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院血液学研究所血液病医院	邱录贵	中国	天津市	天津市
2	北京大学人民医院	路瑾	中国	北京市	北京市
3	江苏省人民医院	李健勇	中国	江苏省	南京市
4	华中科技大学同济医学院附属同济医院	周剑峰	中国	湖北省	武汉市
5	北京协和医院	周道斌	中国	北京市	北京市
6	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
7	上海交通大学医学院附属瑞金医院	赵维莅	中国	上海市	上海市
8	四川大学华西医院	谢莉萍	中国	四川省	成都市
9	苏州大学附属第一医院	颜灵芝	中国	江苏省	苏州市
10	广东省人民医院	钟立业	中国	广东省	广州市
11	河南省肿瘤医院	周可树	中国	河南省	郑州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）	同意	2017-03-31
2	中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）	同意	2018-10-30

已完成

目标入组人数	国内: 40 ；
已入组人数	国内: 44 ；
实际入组总人数	国内: 44  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-08-31；
第一例受试者入组日期	国内：2017-08-31；
试验完成日期	国内：2021-01-11；