长沙LVGN7409单克隆抗体注射液I期临床试验-LVGN7409治疗局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的开放标签、I期试验

登记号	CTR20212491	试验状态	进行中
申请人联系人	杨燕	首次公示信息日期	2021-10-08
申请人名称	礼进生物医药科技（苏州）有限公司

登记号	CTR20212491
相关登记号	暂无
药物名称	LVGN7409单克隆抗体注射液
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	拟用于局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的治疗。
试验专业题目	LVGN7409单药治疗局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的开放标签、I期试验
试验通俗题目	LVGN7409治疗局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤的开放标签、I期试验
试验方案编号	LVGN7409-201	方案最新版本号	1.1
版本日期:	2021-07-30	方案是否为联合用药	否

申请人名称	1
联系人姓名	杨燕	联系人座机	021-50663360	联系人手机号	18616176786
联系人Email	yan.yang@lyvgen.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-浦东新区张江高科技园哈雷路1043号8号楼601B室	联系人邮编	201203

主要目的： 在局部晚期、转移性或复发难治恶性肿瘤成人受试者中评价LVGN7409单药治疗的安全性、耐受性、MTD、 和/或RDE和/或RP2D。 次要目的： 评估LVGN7409单药的单次给药和多次给药的药代动力学（PK）。 评估LVGN7409单药的初步抗肿瘤活性。根据实体瘤疗效评价标准（RECIST）第1.1版、实体瘤免疫治疗疗效评价标准（iRECIST），采用客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）描述初步抗肿瘤活性。 评估LVGN7409单药的免疫原性。 探索性目的： 评估LVGN7409单药治疗免疫状态的变化。 评估LVGN7409单药治疗药效学生物标志的变化。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无上限 (最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄 ≥ 18岁的男性或女性。 2 能够理解并愿意签署书面知情同意书（ICF）。 3 东部肿瘤协作组体能状态（ECOG PS）≤ 1 分。 4 根据研究者的判断，估计的预期寿命至少为90天。 5 骨髓功能：n· 血红蛋白（Hb）≥ 90 g/L，和n· 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥ 1.5 × 10 9/L，和n· 血小板计数（PLT）≥ 75 × 10 9/L 6 肝功能：ttttn· 总胆红素≤ 1.5 × ULN；对于Gilbert综合征或家族性良性非结合性高胆红素血症导致血清胆红素升高的受试者，≤ 2.5 × ULN。ttttn· AST ≤ 1.5 × ULN，ALT ≤ 1.5 × ULN。ttttn· 国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（aPTT）≤ 1.5 × ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗且水平在治疗范围内。ttttn· 淀粉酶和脂肪酶≤ 1.5 × ULN。 7 肾功能充分，定义为血清肌酐清除率估计值≥ 50 ml/min（通过Cockcroft-Gault公式计算）。 8 从签署ICF至试验用药品末次给药后120天，有生育能力的女性必须同意避免异性性交或使用可靠的避孕方法。如果女性在参加本研究期间怀孕或怀疑怀孕，应立即通知其主治医生。n 有生育能力的女性是指符合以下标准的任何女性，无论其性取向如何：1.未接受过输卵管结扎、子宫切除术或双侧卵巢切除术；2.没有连续至少24个月的自然绝经（即在之前连续24个月的任何时间有月经）。 9 入组本研究的男性必须同意从签署ICF之时起至试验用药品末次给药后120天期间禁欲或手术绝育或同意使用可靠的避孕方法，包括屏障避孕。 10 在首次给药前14天内，受试者应已经从既往抗癌治疗的所有可逆AE中恢复至基线或NCI-CTCAE 5.0版0-1级，脱发（任何等级）、≤ 2级感觉周围神经病变、淋巴细胞减少或激素替代治疗的甲状腺功能减退（2级）除外。入组有其他AE（无临床意义≤ 2级）的受试者，应与医学负责人讨论并获得批准。 11 如果感染HIV病毒的受试者的CD4计数≥350个细胞/μL，或者在之前连续12个月内没有艾滋病定义的感染史，则符合条件。受试者应接受至少4周的抗逆转录病毒治疗，且HIV病毒载量 12 既往抗肿瘤治疗或外科手术所致的所有急性毒性反应缓解至适当水平。 13 针对Ia期受试者的附加入选标准：n 入组试验Ia期剂量递增部分的受试者必须接受过标准治疗或无法耐受标准治疗。受试者至少有1个符合RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准的可测量或可评价的病灶。 14 针对Ib期受试者的附加入选标准：n Ib期受试者必须具有RECIST 1.1实体瘤疗效评价标准定义的可测量病灶；注：位于既往接受过放疗区域的肿瘤病灶将不被视为可测量病灶，除非有足够的依据显示放疗后病灶出现明确的影像学进展。 15 针对Ib期受试者的附加入选标准：n 所有接受LVGN7409作为单药治疗晚期/转移性实体瘤Ib期患者必须之前接受过至少一种经批准的治疗方案，含或不含免疫检查点抑制剂治疗后进展、复发或无法耐受。
排除标准	1 既往接受过抗CD40，包括CD40双抗治疗。 2 受试者在研究治疗首次给药时距离上一次抗癌治疗还没有达到5个半衰期（包括试验用药品或装置）。对于有抗肿瘤作用的中草药或中成药，以及半衰期大于5天的抗癌治疗，可接受28天的洗脱期。 3 受试者在研究治疗首次给药前14天内接受过放疗[中枢神经系统（CNS）放疗除外，需≥ 28天的洗脱期]。 4 受试者可在研究治疗首次给药前接受过肿瘤免疫治疗，包括PD-1和PD-L1抑制剂，如受试者经历的药物相关不良反应≥3级或任何级别间质性肺炎，则无资格参加研究。 5 已知活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎。例外：既往接受过脑转移治疗的受试者，只要病情稳定，无新发或扩大的脑转移或脑水肿的证据，并且在研究治疗开始前至少7天未使用类固醇治疗脑转移，则有资格参加研究。 6 在试验用药品首次给药前30天内接受过活病毒疫苗。 7 对mAb治疗有≥ 3级的过敏反应或已知或疑似对试验用药品成分过敏。 8 通过Fridericia公式（QTcF）校正的基线QT间期> 480毫秒或已知患有先天性QT间期延长综合征。 9 有≥ 3级免疫相关不良事件（irAE）病史的受试者。例外：甲状腺功能减退、1型糖尿病和皮肤irAE不影响入组（但既往有Steven Johnson综合征、中毒性表皮坏死松解症或其他严重形式皮炎的受试者不能入组）。根据美国糖尿病协会建议，1型糖尿病受试者糖化血红蛋白（HbA1c）应控制在 10 由于任何原因正在接受免疫学治疗的受试者，包括在试验用药品首次给药前7天内或参加研究期间的任何时间长期使用相当于> 10 mg/天泼尼松的全身性类固醇。注：允许使用相当于≤ 10 mg/天泼尼松当量的吸入性或局部类固醇或全身性皮质类固醇，同样允许短期使用相当于> 10 mg/天泼尼松剂量的皮质类固醇（例如，造影前预先给药）。 11 试验用药品首次给药前4周内接受全身免疫刺激剂[例如白细胞介素-2（IL-2）、γ-干扰素（IFNγ）]治疗。 12 既往或目前患有活动性或慢性自身免疫性疾病，包括但不限于炎症性肠病、重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化、血管炎或肾小球肾炎，并且在过去2年内需要接受系统治疗，或正在接受针对自身免疫性或炎症性疾病的系统治疗（例外情况：白癜风受试者或已缓解的儿童期哮喘/特应症、激素替代治疗后已稳定的甲状腺功能减退、已控制的哮喘、I型糖尿病、Graves病、桥本氏病或获得医学监查员批准的受试者）。 13 有临床意义的心脏疾病，包括首次给药前6个月内的不稳定型心绞痛、急性心肌梗死、纽约心脏协会III或IV级充血性心力衰竭或需要治疗的心律失常。注：如果受试者正在接受抗心律失常药物治疗，并且筛选期心电图（ECG）显示心律已控制，则心律失常受试者可以入组。 14 未控制或需要反复引流（干预后两周内复发）的胸腔积液、心包积液或每月需要≥ 1次引流的复发性腹水。 15 研究治疗首次给药前14天内发生需要静脉输注抗感染治疗的活动性感染，或未愈合的伤口或溃疡。 16 目前有间质性肺病或需要口服或静脉输注糖皮质激素等治疗的活动性、非感染性肺炎的证据或病史。 17 妊娠或哺乳的女性受试者（必须通过筛选期间获得的阴性血清妊娠试验结果，确认受试者未妊娠；有生育能力的女性需要进行妊娠试验，但绝经后或手术绝育的女性不需要），期望或在研究期间即从筛选访视（首次访视）开始到最后一剂研究治疗后120天内怀孕。 18 目前有任何严重或未控制的全身性疾病的证据，包括但不限于未控制活动性出血素质, 器官移植, 或活动性COVID-19感染且病毒载量可检测。 19 已知有人免疫缺陷病毒（HIV）检验阳性病史或已知有获得性免疫缺陷综合征（AIDS）的受试者。 20 已知合并有活动性甲型肝炎，乙型肝炎[乙肝表面抗原（HBsAg）阳性和/或乙肝核心抗体（HBcAb）阳性且乙肝病毒脱氧核糖核酸（HBV DNA）≥ 10 4 copies/ml或者 ≥ 2000 IU/ml）或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV RNA）阳性]的受试者。 21 研究者认为可能会损害受试者的安全性、研究的完整性、干扰受试者参与研究或影响研究目的的任何其他疾病或实验室参数的临床显著异常，包括严重的医学或精神疾病/病症。 22 既往接受过同种异体组织/器官移植、干细胞或骨髓移植或既往接受过实体器官移植。 23 既往接受过免疫细胞疗法（Car-T）。 24 过去6个月内有出血性或缺血性脑卒中病史。 25 2年内有恶性肿瘤已治愈，研究者认为复发风险较低，包括基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌、前列腺原位癌、宫颈原位癌或乳腺原位癌，除非与目前治疗的癌症无关的局部肿瘤。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LVGN7409注射液 英文通用名:LVGN7409Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/5ml/瓶 用法用量:用法用量：单药剂量递增桥接Ia队列（1、2、3、4、5）：分别接受LVGN74090.3mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg单药治疗，静脉输注，Q3W。 用药时程:受试者将持续接受治疗，直至出现确定的疾病进展或以下任一情况（以先发生者为准）：1）治疗期结束（最多35个周期，约2年），2）死亡，3）出现不可耐受的毒副作用，4）受试者怀孕，5）研究者从受试者的最大利益出发判定应终止研究，6）受试者或其法定代理人要求退出研究，7）受试者失访，8）受试者依从性过差等。 2 中文通用名:LVGN7409注射液 英文通用名:LVGN7409Injection 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:100mg/5ml/瓶 用法用量:单药剂量扩展（Ib队列6、7、8）：单药剂量递增确定的RDE剂量水平的LVGN7409单药治疗，静脉输注，Q3W。 用药时程:受试者将持续接受治疗，直至出现确定的疾病进展或以下任一情况（以先发生者为准）：1）治疗期结束（最多35个周期，约2年），2）死亡，3）出现不可耐受的毒副作用，4）受试者怀孕，5）研究者从受试者的最大利益出发判定应终止研究，6）受试者或其法定代理人要求退出研究，7）受试者失访，8）受试者依从性过差等。

对照药

序号 名称 用法

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据安全性、耐受性、PK特征和初步有效性数据等所确定的MTD和/或RDE和/或RP2D 24个月 有效性指标+安全性指标 2 首次给药后3周内的剂量限制性毒性（DLT）发生率 24个月 安全性指标 3 根据美国国家癌症研究所常见不良反应事件评价标准（NCI-CTCAE）5.0版，所有治疗组治疗过程中出现的不良事件（AE）的数量、严重程度以及持续时间 24个月 安全性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 ORR: 完全缓解（CR）+部分缓解（PR），实体瘤根据RECIST 1.1的标准；辅助参考根据iRECIST标准 24个月 有效性指标 2 DCR：缓解（PR+CR）和疾病稳定（SD）的受试者例数占总病例数的比率 24个月 有效性指标 3 DOR 24个月 有效性指标 4 PFS 24个月 有效性指标 5 免疫原性 24个月 安全性指标 6 PK特征，包括但不限于下列参数：： 1）AUC0-∞ 2）AUC0-∞ 3）Cmax 4）Tmax 5）T1/2 6）CL 7）Vss 8）Vd 9）C trough 24个月 安全性指标 7 肿瘤组织PD-L1表达、MSI/dMMR状态、TMB状态 24个月 有效性指标 8 血清IL-6、IL-12、TNF-α、IFN-γ水平和可溶性CD40抗原水平 24个月 有效性指标 9 外周血免疫细胞分型、B淋巴细胞CD40受体占位 24个月 有效性指标

1	姓名	李宁	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	15601395554	Email	lining@cicams.ac.cn	邮政地址	北京市-北京市-朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	湖南省肿瘤医院	李坤燕/梁慧	中国	湖南省	长沙市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2021-09-10

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 93 ；
已入组人数	国内: 3 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2021-09-29；
第一例受试者入组日期	国内：2021-10-21；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；