上海注射用Ceftolozane/他唑巴坦III期临床试验-MK-7625A联合甲硝唑与美罗培南相比治疗复杂性腹腔感染

登记号	CTR20170435	试验状态	已完成
申请人联系人	葛蔓	首次公示信息日期	2018-12-26
申请人名称	默沙东研发（中国）有限公司/ Merck Sharp & Dohme Ltd./ Steri-Pharma, LLC.

登记号	CTR20170435
相关登记号	暂无
药物名称	注射用Ceftolozane/他唑巴坦
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	治疗复杂性腹腔感染
试验专业题目	MK-7625A联合甲硝唑与美罗培南相比治疗复杂性腹腔感染的III期、多中心、双盲、随机、活性药物对照的临床研究
试验通俗题目	MK-7625A联合甲硝唑与美罗培南相比治疗复杂性腹腔感染
试验方案编号	PN015；00	方案最新版本号	PN015;02
版本日期:	2020-07-24	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	葛蔓	联系人座机	010-58609316	联系人手机号
联系人Email	man.ge@merck.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区容达路21号	联系人邮编	100020

主要目的：在临床可评价人群中，根据治愈评价访视时的临床疗效在复杂性腹腔感染受试者中评估ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑与美罗培南相比的有效性。 次要目的：根据临床疗效/微生物学疗效，在复杂性腹腔感染受试者中评估ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑与美罗培南相比的有效性等。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 有以下诊断（其中有腹腔感染的证据）之一，包括：a. 胆囊炎（包括坏疽性胆囊炎）伴破裂、穿孔或感染进展至超出胆囊壁；b. 急性胃或小肠包括十二指肠穿孔，仅当手术发生在穿孔后> 24小时；c. 创伤性肠穿孔（包括结肠），仅当手术发生在穿孔后>12小时；d. 阑尾穿孔或阑尾周围脓肿；e. 憩室病伴穿孔或脓肿；f. 由于其他内脏穿孔导致或既往手术操作后发生的腹膜炎；患有炎症性肠病或缺血性肠病的受试者，如果伴有肠穿孔则符合要求（仅当手术发生在穿孔后＞24小时）；g. 腹腔脓肿（包括肝脏或脾脏）。 2 全身感染的证据，包括以下一项或多项：a. 体温（腋下）高于37.4°C或低于35°C；可以接受其他体温检测方法（基于研究者和申办者的讨论）；b. 白细胞计数升高（WBC> 10,000/mm3）或降低（WBC ≤4,000/ mm3）；c. 腹痛、侧腹痛或可能由cIAI引起的涉及另一解剖区域的疼痛，如背部或髋部；d. 恶心或呕吐。 3 在研究药物首次给药（前或后）的24小时内需要外科干预（例如，开腹手术、腹腔镜手术或经皮引流脓肿）。 4 如果受试者在术前入组，则受试者应该有胃或肠穿孔或腹腔脓肿的影像学证据或者其他cIAI的影像学证据。 5 针对当前cIAI的既往抗菌药物治疗失败的受试者可以入选但必须满足：(a) 有阳性的培养结果（来自腹腔部位）和 (b) 需要外科干预。这类受试者可以在得知培养结果之前入选；但是，如果培养结果阴性，将停止研究药物给药。 6 受试者为男性或女性。 7 中国受试者在签署知情同意书时年龄为18岁至75岁（含）。 注：中国受试者定义为中国血统的人，居住在中国的中国以外血统（如，西欧血统）的人将被排除在外。 8 同意在治疗期间以及研究药物末次给药后至少30天（精子形成的周期）使用本研究方案中详述的避孕方法，并在此期间不得捐献精子。 9 没有在妊娠期或哺乳期，并且至少符合以下1种情况：a. 不是本方案中所定义的有生育能力的女性（WOCBP）。 或 b. WOCBP必须同意在治疗期间和研究药物末次给药后至少30天（一个月经周期）遵循附录5中的避孕指南。 10 受试者（或法定代表，如适用）签署参加研究的书面知情同意书。
排除标准	1 具有以下任何一种诊断： a. 单纯性阑尾炎； b. 腹壁脓肿； c. 小肠梗阻或缺血性肠病不伴穿孔； d. 与肝硬化和慢性腹水有关的自发性（原发性）细菌性腹膜炎；或 e. 盆腔感染。 2 具有以下任何一种疾病： a. 急性化脓性胆管炎； b. 感染性坏死性胰腺炎； c. 胰腺脓肿。 3 具有可通过分阶段腹部修复（STAR）、包括腹腔暂时闭合的腹腔开放术（即筋膜未闭合）治疗的复杂腹腔感染或者不可能实现感染源控制的任何情况的受试者。 4 影像学检查确认有脓肿，但尚未或无法通过包括引流在内的外科干预得到治疗的受试者。 5 预期仅通过外科干预（例如引流）而不需要使用全身性抗生素治疗即可治愈的受试者。 6 具有以下基础情况或处于以下严重情况的受试者： a. 被认为在研究期间不太可能存活（预期随机后生存期不超过4周）； b. 器质性脑病或脊髓疾病； c. 任何迅速进展的疾病或立即危及生命的疾病（包括呼吸衰竭和脓毒性休克）； d. 免疫功能低下的情况，包括已确定的获得性免疫缺陷综合征（AIDS）、血液恶性肿瘤或骨髓移植或免疫抑制治疗（包括癌症化疗、用于预防器官移植排斥反应的药物）或在随机前持续超过14天每天给予相当于或超过40 mg泼尼松的皮质类固醇。 7 对任何β-内酰胺类抗菌药物包括头孢菌素类、碳青霉烯类、青霉素类或他唑巴坦、或甲硝唑或硝基咪唑衍生物有任何超敏反应或过敏反应史。 或青霉素皮试阳性（如果对β-内酰胺类抗菌药物没有过敏史）。 8 研究者认为可能存在对研究结果产生混杂影响、干扰受试者在整个研究期间参与研究、或在给予受试者研究药物的过程中带来额外风险的任何病症、治疗、实验室异常或其他情况的既往或当前证据。 9 在研究药物首次给药前24小时内血清妊娠试验阳性的有生育能力的女性。 10 在研究药物首次给药前72小时内，针对腹腔感染使用过全身性抗生素治疗超过24小时（例如，每12h给药的药物大于2剂），除非有证明此类治疗失败的记录。既往抗生素治疗方案失败受试者的定义应符合所有以下标准 1) 全身性抗菌治疗给予至少48小时； 2) 临床加手术或临床加影像学证实感染持续或感染加重； 3) 计划在研究药物首次给药（前或后）的24小时内进行手术干预或再干预（如果之前有外科操作）； 注：在手术干预时将采集标本用于细菌培养和药敏试验。在随机前不需要知道培养结果。 11 对于术后入组的受试者，在术后给予了超过1剂的活性非研究抗菌药物。术前入组的受试者不允许进行术后非研究抗菌药物治疗。 12 除研究药物治疗外，还需要额外的具有抗革兰阴性菌活性的非研究全身性抗菌药物治疗的受试者。允许使用只有抗革兰阳性菌活性的药物（如静脉注射用万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺和达托霉素） 13 预期受试者在研究期间将使用传统中药/草药。 14 受试者在研究药物首次给药前14天内接受双硫仑、丙戊酸、双丙戊酸钠治疗，或正在接受丙磺舒治疗。 15 筛选时正在参与或筛选前90天内参与过涉及研究性或试验性药物（未经监管当局批准）的任何其它临床研究，或预期在本研究期间参与此类临床研究。 16 既往任何时间曾参与ceftolozane/他唑巴坦的临床研究。 17 重度肾功能损伤（估算CrCL 18 筛选期有肝脏疾病符合以下任何一项标准： a. ALT（SGPT）或AST（SGOT）> 4 x正常值上限（ULN）； b. 总胆红素> 2 x ULN，与胆囊炎无关； c. 碱性磷酸酶> 4 x ULN。如果该值一直稳定，则处在>4 x ULN和 19 筛选期内受试者的检测值符合以下任何一项标准： e. 红细胞压积 20 受试者是参加此项研究的研究中心或申办方工作人员本人或其直系亲属（如配偶、父母/法定监护人、兄弟姐妹或子女）。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用Ceftolozane/他唑巴坦 用法用量:MK7625A，注射用粉末；规格1500mg（Ceftolozane1000mg/他唑巴坦500mg）；静脉输注，一天三次，每次1500mg；用药时程：4-14天 2 中文通用名:甲硝唑氯化钠注射液；英文名：MetronidazoleandSodiumChlorideInjection； 用法用量:甲硝唑，注射液；规格：500mg；静脉输注，一天三次，每次500mg；用药时程：4-14天
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用美罗培南；英文名：MeropenemforInjection；商品名：美平 用法用量:美罗培南，注射用粉末；规格：500mg；静脉输注，一天三次，每次1000mg；用药时程：4-14天

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 在临床可评价（CE）人群中，根据治愈评价（TOC）访视时的临床疗效在cIAI受试者中评估ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑与美罗培南相比的有效性；终点指标是临床疗效(良好的临床疗效是临床治愈)。 治愈评价访视 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据临床疗效，在cIAI受试者中评估ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑与美罗培南相比的有效性。终点指标是临床疗效。 治愈评价访视和治疗结束访视 有效性指标 2 根据微生物学疗效，在cIAI受试者中评估ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑与美罗培南相比的有效性。终点指标是受试者的微生物学疗效（对于良好的总体微生物学疗效（即，根除或假定根除），受试者的每种基线病原体必须有良好的微生物学结局）。 治愈评价访视 有效性指标 3 在cIAI受试者中评价ceftolozane/他唑巴坦+甲硝唑的安全性和耐受性。终点指标是不良事件和因不良事件而停止研究治疗。 研究期间 安全性指标

1	姓名	孙益红	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	13701735406	Email	sun.yihong@zs-hospital.sh.cn	邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区枫林路180号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属中山医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属中山医院	孙益红	中国	上海市	上海市
2	北京大学第三医院	修典荣	中国	北京市	北京市
3	包头市中心医院	李明章	中国	内蒙古自治区	包头市
4	聊城市人民医院	李学华	中国	山东省	聊城市
5	温州医学院附属第一医院	陈笑雷	中国	浙江省	温州市
6	上海市第一人民医院	裘正军	中国	上海市	上海市
7	无锡市人民医院	陶国青	中国	江苏省	无锡市
8	广州医科大学附属第一医院	雷建	中国	广东省	广州市
9	安徽省立医院	荚卫东	中国	安徽省	合肥市
10	新疆医科大学第一附属医院	吐尔干艾力阿吉	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
11	台州医院	毕铁男	中国	浙江省	台州市
12	天津市人民医院	赵永捷	中国	天津市	天津市
13	昆明第一人民医院	陈刚	中国	云南省	昆明市
14	海南省人民医院	周开伦	中国	海南省	海口市
15	苏北人民医院	陈平	中国	江苏省	扬州市
16	无锡第二人民医院	夏加增	中国	江苏省	无锡市
17	温州医学院附属第二医院	倪仲琳	中国	浙江省	温州市
18	南昌大学附属第二医院	曹家庆	中国	江西省	南昌市
19	常州市第一人民医院	卢麒丞	中国	江苏省	常州市
20	南方医科大学南方医院	李国新	中国	广东省	广州市
21	中国人民解放军海军总医院	邱宝安	中国	北京市	北京市
22	吉林大学附属第二医院	王旭东	中国	吉林省	吉林市
23	江苏大学附属医院	徐三荣	中国	江苏省	镇江市
24	上海闵行区中心医院	刘维燕	中国	上海市	上海市
25	北京大学人民医院	叶颖江	中国	北京市	北京市
26	南昌大学第一附属医院	陈海鸣	中国	江西省	南昌市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属中山医院伦理委员会	同意	2018-11-02

已完成

目标入组人数	国内: 268 ；
已入组人数	国内: 268 ；
实际入组总人数	国内: 268  ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2019-04-04；
第一例受试者入组日期	国内：2019-04-04；
试验完成日期	国内：2020-10-14；