武汉Ramucirumab注射剂III期临床试验-在晚期肝细胞癌患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间

登记号	CTR20170561	试验状态	已完成
申请人联系人	沈 喆	首次公示信息日期	2017-06-05
申请人名称	Eli Lilly and Company/ 美国礼来亚洲公司上海代表处

登记号	CTR20170561
相关登记号	CTR20160574
药物名称	Ramucirumab注射剂
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	肝细胞癌
试验专业题目	在既往索拉非尼治疗无法耐受或疾病进展后的晚期肝细胞癌患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间的III期研究
试验通俗题目	在晚期肝细胞癌患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间
试验方案编号	I4T-MC-JVDE	方案最新版本号	9.1
版本日期:	2019-11-08	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	沈 喆	联系人座机	021-23021486	联系人手机号
联系人Email	shen_zhe@lilly.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市静安区石门一路288号太古汇一座19楼	联系人邮编	200041

本研究的主要目的是在既往索拉非尼治疗无法耐受或疾病进展后的晚期肝细胞癌（HCC）患者中比较Ramucirumab与安慰剂的总生存时间（OS）。本研究的次要目的是评价无进展生存时间、至疾病影像学进展时间、客观缓解率（ORR）、Ramucirumab的安全性特征、Ramucirumab的药代动力学、Ramucirumab的免疫原性以及疾病特异性症状和健康相关生活质量的患者报告结局测量指标。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 被诊断为HCC。 2 患者曾接受过索拉非尼治疗至少14天，并于随机分组前≥14天终止索拉非尼治疗（ME2队列）) 3 患者在索拉非尼治疗期间或停药之后或尽管接受适当的管理和支持治疗，但仍因不耐受而终止索拉非尼治疗之后，发生经影像学证实的疾病进展。 4 患者曾接受索拉非尼作为晚期HCC唯一的全身性治疗(ME2队列）。 5 据实体瘤疗效评价标准（RECIST）版本1.1（Eisenhauer et al. 2009），患者具有？ 1处既往未接受过局部治疗的可测量病灶。对于既往采用局部疗法治疗病灶的患者，如果在进行局部治疗后病灶出现已证实的进展并且可测定，则也有资格入选。 6 患者年龄≥18岁或根据当地法规年龄合适（以年龄较大者为准）。 7 患者Child-Pugh得分＜7（仅Child-Pugh A级）。 8 患有巴塞罗那临床肝癌（BCLC）分期C期疾病或BCLC分期B期疾病，但不适于接受局部治疗或局部治疗难治。 9 根据当地实验室检测结果，患者基线AFP≥400 ng/mL。 10 患者的东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）评分为0或1。 11 患者既往局部治疗、手术或其他抗癌治疗引起的临床显著毒性作用经处理后可缓解至≦1级。 12 患者具有足够的器官功能。 13 患者需符合：如为女性，避孕方法和持续时间的当地要求;患者经手术绝育、绝经后或研究治疗期间和之后12周采取高效避孕方法（失败率＜1%）;如为男性，患者经手术绝育或研究治疗期间和之后12周采取高效避孕方法（失败率 14 育龄期女性患者在随机分组前7天内血清妊娠试验为阴性。 15 患者在进行任一研究特定程序之前已提供签字的知情同意书，并表示遵守研究方案计划和检测。 16 患者愿意提供血液/血清用于研究目的。参加本研究必须提交血液/血清，除非当地法规有限制。 17 患者既往曾接受 ≤ 2 种用于HCC 治疗的全身性治疗方案，不包括既往索拉菲尼和化疗（OLE队列） 18 患者在入组前 ≥ 14 天终止既往全身性治疗（OLE队列）
排除标准	1 患者目前患有或曾经患有纤维板层癌或混合型肝细胞胆管细胞癌。 2 患者具有其他恶性肿瘤既往病史或当前伴发有其他恶性肿瘤。患任一来源原位癌的患者和既往患恶性肿瘤目前处于缓解状态且经研究者判定，复发可能性非常低的患者，在咨询礼来公司CRP并获批准后可能有资格参加本研究。 3 患者既往曾记录有脑转移、软脑膜病变或未得到控制的脊髓压迫。 4 患者有肝性脑病（任一等级）或具有临床意义的腹水病史或目前患上述疾病。具有临床意义的腹水定义为因肝硬化所导致的CTCAE >1级腹水。接受稳定医学治疗方案（？3个月）控制腹水的患者，如果经临床检查证明没有需要进一步干预的腹水证据，则有资格参加本研究。 5 患者持续存在或近期出现（随机分组前≦6个月）肝肾综合征。 6 患者既往接受过肝移植。 7 患者既往曾接受过VEGF抑制剂或除索拉非尼以外的VEGF受体抑制剂（包括试验性药物）系统性治疗HCC。 8 患者在索拉非尼治疗后或在随机分组前28天内接受过肝脏局部治疗（包括放疗、手术、肝动脉栓塞治疗、化学栓塞治疗、射频消融术、冷冻消融术或经皮乙醇注射）。索拉非尼治疗前允许接受局部治疗。 9 患者在随机分组前14天内接受过任一非肝脏部位（例如，骨骼）的放疗。不允许既往放疗＞25%全骨髓。 10 随机分组前≦28天接受过重大手术、重大创伤、伤口愈合不良、消化性溃疡或骨折，或首剂研究治疗前7天内放置皮下埋置式静脉输液装置，除非经研究者判定，该程序出血风险较低，仅当伤口完全愈合后才能开始给予研究药物。 11 患者目前正在临床试验中接受研究性药物或未获批准使用的药物或器械或正参加任何其它类型经判断认为在科学或医学上与本研究不相容的医学研究。参加调查或观察性研究的患者有资格参加本研究。 12 患者在随机分组前28天内退出另一临床试验的研究治疗。 13 患者已知对任一治疗成分过敏或发生超敏反应。 14 研究治疗启动之前，尽管接受降压治疗，但根据CTCAE版本4.0中定义，患者的高血压未得到控制。CTCAE版本4.0将未得到控制的高血压定义为＞2级高血压；尽管经药物治疗，但患者的临床血压持续升高。 15 患者在随机分组前6个月内发生动脉血栓栓塞事件，包括心肌梗塞、不稳定性心绞痛、脑血管意外或短暂性脑缺血发作。 16 患者在随机分组前3个月内发生任何危及生命的出血事件或需要输血、内镜或手术治疗的3或4级胃肠道/静脉曲张出血事件。 17 患者有需要立即干预的食管或胃静脉曲张或根据研究者的意见或咨询胃肠病专家或肝脏病专家认为其出血风险较高。有门静脉高压证据（包括影像学检查发现脾大）或既往有静脉曲张出血病史的患者在随机分组前3个月内必须接受内镜评估。 18 患者在随机分组前6个月内有胃肠穿孔和/或瘘病史。 19 患者有症状性充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛或症状性或控制较差的心律失常。 20 患者处于妊娠或哺乳期。 21 患者有急性或慢性的医学或精神疾病或实验室检查异常，可能会增加研究参与或研究药物给药相关的风险，或可能干扰研究结果解释，根据研究者的判定认为患者不适合进入本研究。 22 患有肠梗阻、炎症性肠病或广泛肠切除现病史或既往史、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎或慢性腹泻。 23 患者正在接受治疗剂量的华法林、低分子量肝素或类似药物进行抗凝治疗。 24 患者正在接受长期非甾体类抗炎药或其他抗血小板药物治疗。允许最高剂量100 mg/天的阿司匹林。 25 患者计划在试验期间接受重大择期手术。 26 患者既往曾接受过免疫治疗，正在发生或已发生以下任何事件：a. 任何具有临床意义的 ≥ 3 级免疫相关不良事件 (irAE)；b. 任何分级的神经系统或眼部irAE；c.任何分级的免疫相关肺部炎症、心肌病或肝炎 （OLE队列） 27 患者在既往全身性治疗后或随机分组前28 天内曾接受任何肝脏局部治疗；允许全身治疗之前使用局部治疗（OLE队列） 28 患者需要接受类固醇或其他免疫抑制剂（例如抗胸腺细胞免疫球蛋白 [ATG] 或环孢素）治疗

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Ramucirumab注射剂 用法用量:Ramucirumab注射剂是一种无防腐剂的灭菌注射液，配方为水性溶液，浓度为10mg/mL（500mg/50mL瓶）。14天为一周期，各周期第1天时给予Ramucirumab8mg/kg静脉输注。患者将持续接受研究治疗直至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。 2 中文通用名:NA 英文通用名:Ramucirumab 商品名称:NA 剂型:注射剂 规格:500mg/50mL瓶 用法用量:Ramucirumab注射剂是一种无防腐剂的灭菌注射液，配方为水性溶液，浓度为10mg/mL（500mg/50mL瓶）。14天为一周期，各周期第1天时给予Ramucirumab8mg/kg静脉输注。患者将持续接受研究治疗直至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。 用药时程:14天为一周期，各周期第1天时给予Ramucirumab8mg/kg静脉输注。患者将持续接受研究治疗直至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂注射剂 用法用量:安慰剂注射剂是一种无防腐剂的灭菌注射液，配方为水性溶液，浓度为10mg/mL（500mg/50mL瓶）。静脉输注；14天为一周期，各周期第1天时给予安慰剂8mg/kg。治疗持续至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 总生存时间将从随机分组日期开始计算，直至因任一原因死亡的日期。对于截至OS分析的数据纳入截断日期时，尚不清楚死亡情况的患者，OS将在获知该患者仍存活的最后日期时删失。 患者将持续接受研究治疗直至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 次要有效性终点指标为无进展生存时间（PFS） 患者将持续接受研究治疗直至影像学或症状性疾病进展或直至符合任一终止研究治疗标准。 有效性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	硕士	职称	主任医师
	电话	025-85868181	Email	qinsk81@163.com	邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	华中科技大学同济医学院附属同济医院	袁响林	中国	湖北省	武汉市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	南方医科大学南方医院	郭亚兵	中国	广东省	广州市
4	中国人民解放军第三〇二医院	陆荫英	中国	北京市	北京市
5	河南省肿瘤医院	王居峰	中国	河南省	郑州市
6	第二军医大学长海医院	湛先保	中国	上海市	上海市
7	Prince of Wales Hospital	Stephen Chan	中国香港	香港	香港
8	Queen Mary Hospital	Victor Ho-Fun Lee	中国香港	香港	香港
9	Tuen Mun Hospital	Ann-shing Lee	中国香港	香港	香港
10	Queen Elizabeth Hospital	Anna Ying-Pin Tai	中国香港	香港	香港
11	Chang Gung Mem Hosp-Kaohsiung	Kun-Ming Rau	中国台湾	台湾	台湾
12	National Cheng Kung University	Chia-Jui Yen	中国台湾	台湾	台湾
13	Taipei Veterans General Hosp	Yi-Hsiang Huang	中国台湾	台湾	台湾
14	Chang Gung Mem Hosp-Chiayi	Kuan-Deer Lee	中国台湾	台湾	台湾
15	Chi-Mei Medical Center, Liouyi	Cheng-Yao Lin	中国台湾	台湾	台湾
16	Chang Gung Mem Hosp - Linkou	Tsai-Shen Yang	中国台湾	台湾	台湾
17	National Taiwan Univ Hospital	Chih-Hung Hsu	中国台湾	台湾	台湾
18	Taichung Veteran General Hosp	Teng-Yu Lee	中国台湾	台湾	台湾
19	中国人民解放军第八一医院	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
20	浙江大学医学院附属第一医院	方维佳	中国	浙江省	杭州市
21	复旦大学附属中山医院	任正刚	中国	上海市	上海市
22	北京肿瘤医院	刘铭	中国	北京市	北京市
23	浙江省肿瘤医院	邵国良	中国	浙江省	杭州市
24	复旦大学附属肿瘤医院	孟志强	中国	上海市	上海市
25	辽宁省肿瘤	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
26	中国医学科学院肿瘤医院	黄镜	中国	北京市	北京市
27	中国医学科学院北京协和医院	管梅	中国	北京市	北京市
28	中国人民解放军第三军医大学第一附属医院（西南医院）	梁后杰	中国	重庆市	重庆市
29	浙江大学医学院附属第二医院	梁廷波	中国	浙江省	杭州市
30	安徽医科大学第一附属医院	顾康生	中国	安徽省	合肥市
31	中南大学湘雅二医院	胡春宏	中国	湖南省	长沙市
32	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北省	武汉市
33	湖南省肿瘤医院	古善智	中国	湖南省	长沙市
34	广西医科大学第一附院	胡晓桦	中国	广西壮族自治区	南宁市
35	广东省人民医院	陈晓明	中国	广东省	广州市
36	西京医院	韩国宏	中国	陕西省	西安市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	华中科技大学药物临床试验伦理委员会	同意	2016-11-30
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-01-11
3	中国人民解放军第三〇二医院医学伦理委员会	同意	2017-02-22
4	上海长海医院伦理委员会	同意	2017-03-07
5	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-03-28
6	中国人民解放军第八一医院医学伦理委员会	同意	2020-03-24

已完成

目标入组人数	国内: 70 ； 国际: 349 ；
已入组人数	国内: 64 ； 国际: 352 ；
实际入组总人数	国内: 64  ； 国际: 352 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-06-13；     国际：2015-07-20；
第一例受试者入组日期	国内：2017-06-21；     国际：2015-07-26；
试验完成日期	国内：2021-03-15；     国际：2021-03-15；