上海AvelumabIII期临床试验-Avelumab用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌的 III 期研究

登记号	CTR20170784	试验状态	主动暂停
申请人联系人	陈亦兰	首次公示信息日期	2018-06-25
申请人名称	Pfizer Inc./ Merck Serono S.A./ 辉瑞投资有限公司

登记号	CTR20170784
相关登记号	暂无
药物名称	Avelumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	局部晚期头颈部鳞状细胞癌
试验专业题目	比较AVELUMAB联合标准放化疗与标准放化疗用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌患者一线治疗随机双盲III期研究
试验通俗题目	Avelumab用于局部晚期头颈部鳞状细胞癌的 III 期研究
试验方案编号	B9991016; 修正案3	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	陈亦兰	联系人座机	028-66679809	联系人手机号	暂无
联系人Email	Yilan.chen@pfizer.com	联系人邮政地址	四川省成都市青羊区下南大街2号宏达国际广场16楼	联系人邮编	610015

在适合使用顺铂进行根治性 CRT 的高危（根据入选标准 2 的定义[第4.1 节]局部晚期 SCCHN 一线患者中证实，Avelumab 联合 SOC CRT 在延长 PFS 方面优于单独 SOC CRT。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 组织学诊断为口腔、口咽、下咽部或喉鳞状细胞癌，并且可获得诊断组织。 2 高危疾病，按照美国癌症联合委员会 [AJCC] 指南第 7 版定义如下：HPV 阴性疾病，III、IVa、IVb 期，根据头颈部肿瘤/淋巴结/转移（TNM）指南；或非口咽 HPV 阳性疾病，III、IVa、IVb 期，根据头颈部 TNM 指南；或HPV 阳性口咽疾病 T4 或 N2c 或 N3，根据头颈部 TNM 指南；将根据机构标准采用 p16 免疫组织化学（IHC）确定 HPV 状态。 3 既往没有接受针对晚期 SCCHN的治疗；适合接受以根治为目的的CRT 治疗。 4 可提交肿瘤样本或愿意接受进一步肿瘤活检；可提供原发性肿瘤或淋巴结活检获得的福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）肿瘤组织块。如果不能提供 FFPE 组织块，可以接受 15 张未染色切片（至少 10 张）。 5 年龄 ≥18 岁（日本 ≥20 岁）。 6 美国东部肿瘤协作组（ECOG）体能状态（PS）0 或 1（附录 2）。 7 充分的骨髓功能，包括：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1,800/μL 或 ≥1.8 × 109/L。？t血小板 ≥100,000/μL 或 ≥100 × 109/L。血红蛋白 ≥9 g/dL（可输血补充）。 8 充分的肾功能，包括估计肌酐清除率 ≥50 mL/min，采用 Cockcroft Gault（CG）等式计算，或？t肌酐清除率大于等于 60 ml/min 的患者（如果根据国家的当地说明书，顺铂的禁忌症中描述了该数值）。 9 充分的肝功能，包括：总血清胆红素 ≤1.5×正常值上限（ULN）。天冬氨酸和丙氨酸氨基转移酶（AST 和 ALT）≤2.5×ULN。 10 筛选时妊娠试验（针对具有生育能力的女性患者）阴性。 11 有生育能力的男性患者以及有生育能力和妊娠风险的女性患者必须同意在整个研究期间使用 2 种避孕方法（至少其中一种被视为高效的避孕方法，如第 4.3 节所述），并一直持续到顺铂最后一次给药之后至少 6 个月和 Avelumab/安慰剂最后一次给药后 30 天（以在后发生者为准）。不具备生育能力的女性患者（即满足至少以下标准之一）：接受过子宫切除和/或双侧卵巢切除术，且有档案记录；已得到医学确认的卵巢功能衰退；处于绝经后状态，其定义为：在无其他病理学或生理学原因的前提下至少连续停经 12 个月，并且血清促卵泡激素（FSH）水平证实的状态与绝经后状态一致。 12 有签名并注明日期的知情同意书，表明患者（或合法代表，如果当地指南/实践规范允许）已被告知该研究的所有相关方面的信息。 13 愿意并且能够遵从访视安排、治疗计划、实验室检验和其他研究程序的患者。
排除标准	1 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2、抗 CD137 或抗 CTLA-4 抗体（包括伊匹木单抗）或特别靶向作用于 T 细胞共同刺激或免疫检查点通路的任何其他抗体或药物的免疫治疗。 2 随机分组前 ≤4 周重大手术。 3 招募前两年内有需要针对肿瘤进行治疗的既往恶性肿瘤（当前头颈部癌症或原位疾病除外），或并发临床不稳定恶性肿瘤的患者。两年内患通过内窥镜完全切除的浅表食管癌（TIS 或 T1a）、根治或不需要治疗的前列腺癌（格里森评分 ≤6）、完成根治治疗的乳腺导管原位癌、充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌的患者除外。 4 接受免疫刺激剂时可能恶化的活动性自身免疫性疾病。患有不需要免疫抑制治疗的 I 型糖尿病、白癜风、银屑病或甲状腺机能减退或甲状腺机能亢进疾病的患者有资格参加研究。 5 随机分组前 6 个月内存在以下任何一种情况：心肌梗死、重度/不稳定型心绞痛、冠状动脉/外周动脉旁路移植、症状性充血性心力衰竭、脑血管意外、短暂性脑缺血发作或症状性肺栓塞。 6 需要全身治疗的活动性感染。 7 已知研究性药物或制剂的任何成分曾经导致重度超敏反应，包括已知对 mAb、顺铂或铂类相关化合物的重度超敏反应（NCI CTCAE v4.03 ≥3 级）。 8 随机分组时使用免疫抑制药物，除了以下情况：a.t鼻内、吸入、外用类固醇或局部类固醇注射（例如关节内注射）；b.t生理剂量的全身性皮质类固醇（≤10 mg/天泼尼松或等效剂量）；c.t用于超敏反应的类固醇预先用药（例如 CT 扫描预先用药）。 9 既往器官移植，包括异体干细胞移植。 10 既往诊断为免疫缺陷或已知人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得性免疫缺陷综合征（AIDS）相关疾病。 11 筛选时乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染（HBV表面抗原阳性，或当抗 HCV 抗体筛查检测阳性时 HCV RNA [核糖核酸] 阳性）。 12 随机分组前 4 周内接种疫苗，接种灭活疫苗除外。 13 当前使用或预期需要其他抗癌药物治疗。 14 妊娠期女性患者，哺乳期女性患者，有生育能力但不愿意或不能在整个研究期间及顺铂最后一次给药后至少 6 个月和 Avelumab/安慰剂最后一次给药后 30 天内（以在后发生者为准）使用本研究方案规定的两种避孕方法（至少其中一种被视为高效的避孕方法）的男性和女性患者。 15 可能增加与研究参与或研究药物使用有关的风险，或者可能干扰研究结果判读和（根据研究者判断）可能使患者不适合参加本研究的其他严重的急性或慢性医学状况（包括免疫性结肠炎、炎症性肠病、非感染性肺炎、肺纤维化）或精神疾病（包括近期[过去一年内]或活跃的自杀意念或行为）或者实验室检查异常。 16 直接参与研究执行的研究中心工作人员及其家属，由研究者管理的中心其它工作人员，或直接参与研究执行的辉瑞员工。 17 随机分组前 4 周内参加涉及研究性药物的其他干预性研究。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Avelumab 用法用量:注射剂；规格20mg/ml，10ml/瓶；10mg/kgIV给药；给药时程：在导入期第1天以及CRT期第8天、第25天和第39天IV给药；维持期每周期第1天和第15天IV给药，共12个月。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:成分：D-甘露醇，乙酸，聚山梨醇酯20，氢氧化钠，WFI溶剂；生产企业：默克雪兰诺。注射剂；规格20mg/ml，10ml/瓶；10mg/kgIV给药；给药时程：在导入期第1天以及CRT期第8天、第25天和第39天IV给药；维持期每周期第1天和第15天IV给药，共12个月。 2 中文通用名:安慰剂 用法用量:10ml/瓶，IV给药；给药时程：在导入期第1天以及CRT期第8天、第25天和第39天IV给药；维持期每周期第1天和第15天IV给药，共12个月。

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 研究者根据调整后的实体瘤疗效评价标准（RECIST）1.1 版（具体修订见附录 3，包括病理确认）评估的 PFS。 根据受试者疾病进展时间而定 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 OS:总生存期 根据受试者死亡时间而定 有效性指标 2 病理完全缓解 根据方案规定的肿瘤评估时间 有效性指标 3 OR:客观缓解 根据方案规定的肿瘤评估时间 有效性指标 4 缓解持续时间 根据方案规定的肿瘤评估时间 有效性指标 5 局部区域失败 根据受试者疾病进展时间而定 有效性指标 6 远隔转移性失败 根据方案规定的肿瘤评估时间 有效性指标 7 颈清扫术 根据研究者临床判断而定 有效性指标 8 患者报告结局 导入期第一天，CRT期第1天和第29天；维持期第1周期第1天和第3周期第1天，然后Q16W共48个月，然后Q24W，直至根据调整后的RECIST v1.1确认PD；EOT/退出访视时进行额外的评估. 有效性指标+安全性指标 9 药代动力学分析 导入期第1天，CRT期第8天和第25天；维持期第1和2周期第1天给药前和输注结束时。此后，患者继续治疗期间每3个周期采集给药前样本。EOT时和EOT 后30天采集一份样本. 安全性指标 10 群体药代动力学分析或药代动力学/药效学（PK/PD）建模 根据研究分析结果而定 安全性指标 11 免疫原性分析 导入期第 1 天及 CRT 期第 8 和 25 天给药前采集。维持期第1和2周期第1天采集。继续治疗期间每3 个周期采集一次。EOT时和EOT后30天采集。 有效性指标

1	姓名	胡超苏，医学博士	学位	暂无	职称	教授
	电话	021-64175590-81400	Email	hucsu62@163.com	邮政地址	上海市徐汇区东安路270号
	邮编	200032	单位名称	复旦大学附属肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	复旦大学附属肿瘤医院	胡超苏	中国	上海	上海
2	北京肿瘤医院	孙艳	中国	北京	北京
3	华中科技大学同济医学院附属协和医院	杨坤禹	中国	湖北	武汉
4	天津市肿瘤医院	王佩国	中国	天津	天津
5	中山大学肿瘤防治中心	吴少雄	中国	广东	广州
6	广州医科大学附属肿瘤医院	李卫东	中国	广东	广州
7	中国人民解放军总医院	胡毅	中国	北京	北京
8	广西医科大学附属肿瘤医院	曲颂	中国	广西	南宁
9	辽宁省肿瘤医院	李霞	中国	辽宁	沈阳
10	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	白玉贤	中国	黑龙江	哈尔滨
11	山东省肿瘤医院	翟利民	中国	山东	济南
12	华中科技大学同济医学院附属同济医院	胡广原	中国	湖北	武汉
13	海南省人民医院	王琳	中国	海南	海口
14	福建省肿瘤医院	潘建基	中国	福建	福州
15	中南大学湘雅医院	申良方	中国	湖南	长沙
16	河南省肿瘤医院	邱荣良	中国	河南	郑州
17	上海市东方医院	郭晔	中国	上海	上海
18	四川大学华西医院	李平	中国	四川	成都

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-29
2	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-05-07
3	复旦大学附属肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-04-26

主动暂停

目标入组人数	国内: 80 ； 国际: 640 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息； 国际: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 45  ； 国际: 697 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-06-29；     国际：2016-11-28；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；     国际：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：2020-03-13；     国际：2020-03-13；