北京DaratumumabII期临床试验-一项治疗鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤的临床研究

登记号	CTR20171033	试验状态	已完成
申请人联系人	刘世洲	首次公示信息日期	2017-11-15
申请人名称	西安杨森制药有限公司/ Janssen Research & Development, LLC/ Cilag AG

登记号	CTR20171033
相关登记号	暂无
药物名称	Daratumumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	复发性或难治性鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤
试验专业题目	一项评估daratumumab治疗复发性或难治性鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤（NKTCL）的疗效和安全性的开放性、II期研究
试验通俗题目	一项治疗鼻型自然杀伤/T细胞淋巴瘤的临床研究
试验方案编号	54767414NKT2001；修订本4	方案最新版本号	方案修订4
版本日期:	2019-01-24	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	刘世洲	联系人座机	021-33376511	联系人手机号
联系人Email	SLiu53@its.jnj.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区桂箐路65号新研大厦A楼6楼	联系人邮编	200233

初步评价Daratumumab在NKTCL受试者中的疗效﹑安全性及耐受性，同时评估其药代动力学及免疫原性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	II期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 ≥18 岁。 2 组织学证实患有结外NK/T 细胞淋巴瘤，且按照世界卫生组织（WHO）分类为鼻型，申办方将检查病理学报告。 3 按照修订案1修改的标准：至少1种化疗失败（获得完全或部分缓解后复发或难治），并且按照主治医生或研究者判断，不适合接受其它治疗方法。 4 按照修订案1修改的标准：至少1处可测量病灶，正电子发射断层扫描（PET）应显示结节或结外病灶F-氟代脱氧葡萄糖（FDG）摄取阳性。 5 ECOG体能状态评分为0、1或2，且预期生存≥3个月。 6 以下标准：a. 血红蛋白≥7.5 g/dL（≥4.65 mmol/L），且7天内无输血支持；b. 中性粒细胞绝对计数（ANC）≥0.75×109/L（即≥750/μL），且7天内无生长因子支持；c. 血小板计数≥50×109/L，且7天内无输血支持；d. 天门冬氨酸氨基转移酶（AST）≤2.5×正常值上限（ULN）；e. 丙氨酸氨基转移酶(ALT)≤2.5×ULN；f. 总胆红素≤1.5×ULN，先天性胆红素血症（例如Gilbert综合征）受试者除外（对该类受试者要求其直接胆红素≤1.5×ULN）；g. 计算的肌酐清除率≥30 mL/min（参见附件5：使用Cockcroft Gault公式计算肌酐清除率）。 7 按照修订案1修改的标准：有生育能力的女性必须保持与异性伴侣禁欲或同时采取2种可靠避孕措施，这包括一种高效避孕形式（输卵管结扎、宫内避孕器、激素[避孕药、注射剂、激素类透皮贴剂、阴道环或植入剂]）和一种额外的有效避孕方法（男用乳胶或合成避孕套、避孕膜、子宫帽）。应在给药前4周开始避孕。即使有不育史的女性也应采取可靠避孕措施，子宫切除的女性除外。 8 按照修订案1修改的标准：与具有生育能力的女性有性行为且未进行输精管结扎的男性受试者必须同意使用屏障法避孕，例如使用避孕套/杀精泡沫/避孕凝胶/避孕膜/避孕乳膏/避孕栓剂，或伴侣使用闭塞帽（子宫帽或宫颈/穹窿帽）/杀精泡沫/避孕凝胶/避孕膜/避孕乳膏/避孕栓剂，并且所有男性受试者不得在研究期间以及接受研究药物末次给药后3个月内捐精。 9 有生育能力的女性在研究药物首次给药前14天内进行的血清/尿液妊娠试验（高灵敏度血清[-人绒毛膜促性腺激素]）结果必须呈阴性。 10 如ICF中所述，受试者必须愿意且能够遵守本方案所规定的禁忌或限制。 11 每例受试者必须签署ICF，表明他或她理解研究所需程序的目的并愿意参与研究。
排除标准	1 无新鲜或存档的FFPE肿瘤样本用于回顾性生物标记物测定。 2 既往接受过daratumumab或其它抗CD38治疗。 3 在研究药物首次给药前3周内接受过化疗或放疗，或者在研究药物首次给药前2周内接受过皮质类固醇治疗，急诊使用皮质类固醇（如治疗重度淋巴瘤症状或危及生命的过敏反应）除外。 4 既往接受过异基因干细胞移植；或者在研究药物首次给药前12周内接受过自体干细胞移植。 5 研究药物首次给药前2年内有活动性（非NKTCL）恶性肿瘤史（接受充分治疗的皮肤鳞癌和基底细胞癌、宫颈或乳腺原位癌，或研究者和申办方的研究医生一致认为已治愈且2年内复发风险极低的其它非浸润性病变除外）的受试者。 6 涉及中枢神经系统（CNS）受累的临床症状 7 符合以下任一条件的受试者：ta. 已知患有慢性阻塞性肺疾病（COPD）且一秒用力呼吸容量（FEV1）占预计值百分比＜50%。需注意，疑似COPD患者需要进行FEV1检测，若FEV1占预测值百分比＜50%，必须排除。tb. 已知过去2年内患有中度或重度持续性哮喘（参见附件4：美国国家心脏、肺和血液研究所（NHLBI）哮喘严重程度表），或者目前患有未得到控制的哮喘（任何分类）。（注意：允许目前患有可控间歇哮喘或可控轻度持续性哮喘的受试者参与研究）。 8 乙型肝炎或丙型肝炎血清反应阳性。注意：乙型肝炎呈血清反应阳性（定义为乙型肝炎病毒表面抗原[HBsAg]检查呈阳性）。对于感染已消退的受试者（即，HBsAg阴性但乙型肝炎核心抗体[抗HBc]阳性和/或乙型肝炎表面抗体[抗HBs]阳性的受试者）筛选时必须使用实时聚合酶链反应（PCR）检测乙型肝炎病毒（HBV）DNA水平。排除PCR阳性的受试者。例外：血清学检查结果提示接种过HBV疫苗（抗HBs阳性是唯一的血清学标记物）并且已知病史包括之前接种过HBV疫苗的受试者，不需要采用PCR检测HBV DNA。如果丙型肝炎抗体呈阳性，则需进行RNA PCR检测，并确认其在研究药物首次给药前的结果呈阴性。 9 人类免疫缺陷病毒（HIV）血清反应阳性 10 在既往使用另一种试验药物和/或既往癌症治疗时出现的严重毒性未消退或不稳定。 11 患有可能干扰研究程序或结果的任何并发医疗状况或精神状况或疾病（例如，活动性感染、糖尿病、急性弥漫浸润性肺疾病），或按照研究者的意见对于参与本研究可能会引起危险的受试者。 12 患有临床重大心脏病的受试者，包括：a. 研究药物首次给药前6个月内患有心肌梗死，或与心脏功能相关或可影响心脏功能的不稳定或不可控制的疾病（例如，不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭、纽约心脏功能分级第III -IV级） 。b. 不受控制的心律不齐（不良事件通用术语标准[CTCAE][最新版]3级或更高级别）或临床显著的ECG异常。c. 筛选时12导联ECG显示基线校正后的QT间期（QTc）＞470 msec。 13 患有已知对皮质类固醇、单克隆抗体或人类蛋白或它们的辅料过敏、有超敏反应或不耐受（参见相应药品说明书或“研究者手册”），或已知对哺乳动物衍生品过敏的受试者。 14 已知或怀疑不能遵守研究方案（例如，因为酗酒、药物依赖性或心理障碍等）的受试者，或研究者认为在任何条件下，参与研究不符合受试者的最大利益（例如，对他们的健康有危害）的受试者，或能够阻止、限制或混淆研究方案规定的评估的受试者。 15 筛选期前4周内曾使用侵入性的研究用医疗器械，或现正在入组某项干预性临床研究。 16 在研究药物首次给药前4周内接种过减毒活疫苗。 17 妊娠或哺乳期。注：研究者应确保受试者在筛选时符合所有研究入组标准。如果在筛选后至首次研究药物给药前受试者的临床状态发生改变（包括任何可用实验室检查结果，或者收到了更多医疗记录），而不再符合所有入组标准，那么该受试者将被排除，不能参加该研究。章节8.1.2 筛选期中描述了重复检测选项。章节16.4 源文件中描述了支持符合入组标准所需的文件记录。

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:Daratumumab 用法用量:冻干粉针剂，100mg/支，以静脉输注方式给药，每例受试者的给药剂量将根据第一周期第一天时其体重取整至最接近的千克数来计算。只要剂量不超过16mg/kg，绝对剂量不设上限。第1,2周期每7天输注一次，第3~6周期，每14天输注一次，第7周期及以后，每28天输注一次。 2 中文通用名:Daratumumab 用法用量:冻干粉针剂，100mg/支，以静脉输注方式给药，每例受试者的给药剂量将根据第一周期第一天时其体重取整至最接近的千克数来计算。只要剂量不超过16mg/kg，绝对剂量不设上限。第1,2周期每7天输注一次，第3~6周期，每14天输注一次，第7周期及以后，每28天输注一次。 3 中文通用名:Daratumumab 用法用量:冻干粉针剂，100mg/支，以静脉输注方式给药，每例受试者的给药剂量将根据第一周期第一天时其体重取整至最接近的千克数来计算。只要剂量不超过16mg/kg，绝对剂量不设上限。第1,2周期每7天输注一次，第3~6周期，每14天输注一次，第7周期及以后，每28天输注一次。

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:不适用 用法用量:不适用

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 客观缓解率 前6个月每8周（±7天）进行一次，之后每16周（±7天）进行一次，直至疾病进展、撤回参与研究的同意书或研究结束。 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 CR率、PFS、DoR、至缓解时间、OS 前6个月每8周（±7天）进行一次，之后每16周（±7天）进行一次，直至疾病进展、撤回参与研究的同意书或研究结束。 有效性指标 2 AE、生命体征测量、ECG、体格检查结果和临床实验室检查。 严格按照试验方案时间和事件 计划表中指定时间点进行受试者的安全性评估。 安全性指标

1	姓名	朱军	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	010-88196596	Email	zj@bjcancer.org	邮政地址	北京市-北京市-北京海淀区阜成路52号（定慧寺）
	邮编	100142	单位名称	北京肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	北京肿瘤医院	朱军	中国	北京市	北京市
2	浙江大学医学院附属第一医院	金洁	中国	浙江省	杭州市
3	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
4	中山大学肿瘤防治中心	黄慧强	中国	广东省	广州市
5	上海交通大学医学院附属瑞金医院	赵维莅	中国	上海市	上海市
6	National Taiwan University Hospital	MING YAO	中国台湾	台湾	Taipei
7	China Medical University Hospital	SU-PENG YEH	中国台湾	台湾	Taichung
8	Changhua Christian Hospital	CHENG-SHYONG CHANG	中国台湾	台湾	Changhua
9	Queen Mary Hospital	YOK LAM KWONG	中国香港	香港	Hong Kong
10	Asan Medical Center	CHEOLWON SUH	韩国	Seoul	Seoul
11	Seoul St. Mary's Hospital	SEOK-GOO CHO	韩国	Seoul	Seoul
12	Samsung Medical Center	WON-SEOG KIM	韩国	Seoul	Seoul
13	Severance Hospital	JIN SEOK KIM	韩国	Seoul	Seoul
14	Seoul National University Hospital	TAE MIN KIM	韩国	Seoul	Seoul
15	National Cancer Center	HYEON SEOK EOM	韩国	Goyang-si	Goyang-si
16	Singapore General Hospital	YEOW TEE GOH	新加坡	Singapore	Singapore
17	National Cancer Centre Singapore	SOON THYE LIM	新加坡	Singapore	Singapore

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	浙江大学医学院附属第一医院医学伦理委员会	同意	2017-08-31
2	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-09-05
3	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-07-16
4	北京肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2019-03-26

已完成

目标入组人数	国内: 9 ； 国际: 32 ；
已入组人数	国内: 7 ； 国际: 32 ；
实际入组总人数	国内: 7  ； 国际: 32 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-20；     国际：2017-02-21；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-20；     国际：2017-02-21；
试验完成日期	国内：2019-04-16；     国际：2020-01-07；