广州AvelumabI期临床试验-avelumab的I/Ib期研究并在选定适应症中扩展

登记号	CTR20171035	试验状态	进行中
申请人联系人	孙于磊	首次公示信息日期	2017-11-10
申请人名称	Merck KGaA/ MERCK SERONO SA, Succursale d`Aubonne/ 默克雪兰诺（北京）医药研发有限公司

登记号	CTR20171035
相关登记号	CTR20171000
药物名称	Avelumab
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	实体瘤（剂量递增期）、食管鳞癌（剂量扩展期）
试验专业题目	中国局部晚期不可切除或转移性实体瘤受试者中的I/Ib期研究评价avelumab安全性、耐受性和药代动力学并在选定适应症中扩展
试验通俗题目	avelumab的I/Ib期研究并在选定适应症中扩展
试验方案编号	MS100070-0035（3.0版）	方案最新版本号	暂无
版本日期:	暂无	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	孙于磊	联系人座机	010-59077405	联系人手机号	暂无
联系人Email	sylvester.sun@merckgroup.com	联系人邮政地址	北京市朝阳区将台路2号诺金中心写字楼25层	联系人邮编	100016

主要目的 剂量递增期 评价avelumab (MSB0010718C)单药治疗在中国受试者中的最大耐受剂量（MTD） 评价avelumab在中国受试者中的药代动力学（PK）特征 剂量扩展期 独立审查委员会（IRC）根据RECIST 1.1标准评价食管鳞癌（ESCC）扩展队列中avelumab对ESCC的最佳总体疗效（BOR）和缓解持续时间（DOR） 评价avelumab在中国受试者中的PK特征

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署书面知情同意。 2 年龄≥ 18岁的中国男性或女性受试者。 3 近期获得的、适合生物标志物检测的含肿瘤组织（来自6个月内非放射区域的活检标本）的经福尔马林固定、石蜡包埋组织块，或至少12张未染色肿瘤组织玻片（1周内制备）。 4 组织学或细胞学证实的局部晚期不可切除或转移性实体肿瘤，无标准治疗，或标准治疗失败。 5 进入研究时ECOG体能状态评分0或1分。 6 预计寿命至少3个月。 7 适当的造血功能: 白细胞计数 ≥ 3 × 109/L；绝对中性粒细胞计数 ≥ 1.5 × 109/L；淋巴细胞计数 ≥ 0.5 × 109/L；血小板计数 ≥ 100 × 109/L；血红蛋白 ≥ 90 g/L（可以是输血之后） 8 适当的肝功能:总胆红素 ≤ 1.5 × 正常值上限 (ULN)；天冬氨酸转移酶 (AST) ≤ 2.5 × ULN；丙氨酸转氨酶 (ALT) ≤ 2.5 × ULN 9 适当的肾功能:根据Cockcroft-Gault公式计算的肌酐清除率 ≥ 50 mL/min 10 有生育能力的女性在临床筛选期妊娠试验阴性。本研究有生育能力的女性定义为: “所有青春期后的女性，但年龄相关的自然（自发）绝经连续≥ 12个月且卵泡刺激素（FSH）升高> 40 mIU/mL、或接受过手术绝育、或无性生活的女性除外”。 11 有生育能力的男性或女性必须采用高效避孕措施（即避孕方法的失败率小于1%每年)。
排除标准	1 既往接受过任何抗体或针对T细胞辅助调节蛋白（免疫检查点），例如PD-1和PD-L1、细胞毒T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）、4-1BB、LAG-3、TIM-3或抗-CD127等阻断剂的药物治疗。既往肿瘤疫苗治疗可接受。 2 同时接受另一种抗肿瘤治疗（例如，细胞减灭治疗，放疗[除了骨的姑息性放疗*和浅表病灶的放疗以外]，免疫治疗，或除了促红素以外的细胞因子治疗）。不允许研究药品首次给药前28天以及研究过程中进行覆盖30%以上骨髓区域的放疗。 3 Avelumab首次给药前28天内实施了诊断性活检以外的大手术，和/或avelumab给药前28天内受试者尚未从手术中完全恢复。 4 同时使用禁忌药。 5 快速疾病进展（例如溶瘤综合征）。 6 有活动性脑转移的受试者，符合以下标准的受试者除外: 曾接受局部脑转移灶治疗，治疗后至少4周无进展，不需要甾体类激素维持治疗，且无局部脑转移灶引起的进行性神经系统症状（脑转移灶治疗后的后遗症可以接受） 7 本研究以外的既往恶性疾病，但除了以下情况之外：宫颈原位癌、已充分治疗的皮肤非黑色素瘤肿瘤、或其他恶性肿瘤至少5年前接受手术和/或放疗且此后无复发证据。 8 开始avelumab治疗之前28天内使用过其他研究药品，或其他研究药品的使用距离avelumab开始治疗的时间小于该药品的1个给药周期（以时间更短者为准） 9 既往实体器官或骨髓移植史。 10 严重的急慢性感染，例如：未控制的急性感染；既往人免疫缺陷病毒（HIV）检测阳性，或既往诊断获得性免疫缺陷综合征。HIV感染状态不明的受试者需进行HIV病毒检测并可能需要提供知情同意书。如果HIV感染状态不明但不同意检测HIV的受试者不能入选本研究；临床筛选时乙肝病毒（HBV）表面抗原阳性，和/或确定丙肝病毒（HCV）RNA检测阳性（如果抗HCV抗体阳性，在临床筛选期需进行HCV-RNA检测） 11 受试者存在免疫刺激药物治疗后可能恶化的活动性自身免疫性疾病，除了以下情况之外：I型糖尿病、白癜风、银屑病、甲状腺功能低下或亢进且不需要免疫抑制剂治疗的受试者；因任何原因接受免疫抑制剂（例如甾体类激素）的受试者需在avelumab开始给药前逐步停用此类药物（肾上腺功能不足者除外，此类受试者可以按照生理替代剂量继续使用皮质类固醇，其剂量相当于每日≤ 10mg强的松）。应排除不允许逐步停用免疫抑制剂的受试者。可接受系统暴露量低的其他甾体类激素使用情况（外用、经鼻、经眼或吸入）。 12 既往或正在使用全身用甾体类激素治疗急性过敏，除非预计甾体类激素的给药在14天内完成，或14天后的每日用量≤ 10 mg强的松或其他等量激素。 13 既往对单克隆抗体的重度超敏反应（NCI-CTCAE 4.03版≥ 3级），任何过敏史，或哮喘未控制（如≥ 3个哮喘特征，即部分控制哮喘或未控制哮喘）。 14 与既往治疗（包括任何既往的研究性药物）相关的NCI-CTCAE 4.03版2级或2级以上持续毒性（除了 15 妊娠或哺乳。 16 酒精或药物滥用。 17 既往不能控制的并发症，包括但不局限于：标准治疗后仍不能控制的高血压（未稳定至150/90 mmHg或以下），或不能控制的活动性感染，或不能控制的糖尿病（例如，糖化血红蛋白≥ 8%)。 18 有临床意义（活动性）的心血管疾病：脑血管意外/卒中（入组前6个月内）；心肌梗死（入组前6个月内）、不稳定型心绞痛、充血性心力衰竭（纽约心脏学会分级≥ II）或需要药物治疗的严重心律失常（包括根据Fridericia方法矫正的QT间期延长超过470 msec、安装起搏器、既往诊断为先天性长QT综合征）。 19 研究者判断可能会影响受试者对avelumab耐受性的其他所有严重疾病（如炎性肠病、结肠炎、肺炎及纤维化）。 20 任何可能妨碍知情同意理解或演示，或导致不依从方案的精神疾病。 21 Avelumab首次给药前28天内以及研究过程中接种疫苗，除了灭活疫苗（例如灭活的流感疫苗）以外。 22 受试者无法律行为能力或法律行为能力受限。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:Avelumab 用法用量:注射剂；规格20mg/ml；每2周1次静脉输注（输注时间1小时[-10分钟/+20分钟，即50至80分钟]），或前12周每周1次，从第13周开始往后每2周1次。
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 DLT观察期内(用药后21天内，10 mg/kg每周1次队列除外)观察到的DLTs 首次给药后21天 安全性指标 2 中国受试者中的PK特征 治疗期及安全随访期 有效性指标 3 IRC根据RECIST 1.1标准确认的BOR和DOR 治疗期 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 根据NCI-CTCAE 4.03版对所有剂量组发生的TEAE进行分级 整个试验期间 安全性指标 2 根据NCI-CTCAE 4.03版对所有剂量组发生的治疗相关的AE进行分级 整个试验期间 安全性指标 3 抗avelumab的抗药抗体（ADA）的血清滴度、抗体类型和中和能力 治疗期及安全随访期 有效性指标 4 研究者根据RECIST 1.1标准确认的BOR和DOR 治疗期 有效性指标 5 IRC根据irRECIST标准确认的irBOR和irDOR 治疗期 有效性指标 6 IRC和研究者根据RECIST 1.1标准评估的PFS 治疗期 有效性指标 7 IRC根据irRECIST标准评估的irPFS 治疗期 有效性指标 8 OS 受试者存活随访期 有效性指标 9 抗avelumab的ADA的血清滴度、抗体类型和中和能力 治疗期及安全性随访期 有效性指标 10 肿瘤MSI表型（微卫星稳定表型[MSS]，低度微卫星不稳定表型[MSI-L]，高度微卫星不稳定表型[MSI-H]）/TMB（高和低）和PD-L1表达水平（阳性和阴性） 受试者筛选阶段 有效性指标

1	姓名	吴一龙，医学学士	学位	暂无	职称	教授
	电话	020 8387 7855	Email	gghlrn@gmail.com	邮政地址	广州市中山二路106 号
	邮编	510080	单位名称	广东省人民医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	广东省人民医院	陈华军	中国	广东	广州
2	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林	长春
3	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江	杭州

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-02
2	浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会	同意	2017-08-16
3	广东省人民医院伦理委员会	同意	2017-11-03
4	浙江大学医学院附属邵逸夫医院伦理委员会	同意	2018-04-10
5	广东省人民医院伦理委员会	同意	2018-04-16
6	吉林省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2018-04-18

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 74 ；
已入组人数	国内: 登记人暂未填写该信息；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-24；
第一例受试者入组日期	国内：登记人暂未填写该信息；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；