北京注射用普那布林浓溶液II期临床试验-普那布林预防重度中性粒细胞减少症的国际多中心II期研究

登记号	CTR20171049	试验状态	已完成
申请人联系人	吴艳平	首次公示信息日期	2017-10-30
申请人名称	BeyondSpring Pharmaceuticals, Inc./ Pharmaceutics International Incorporated (Pii)/ 大连万春布林医药有限公司

登记号	CTR20171049
相关登记号	CTR20182252,CTR20171050,CTR20180713
药物名称	注射用普那布林浓溶液
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	化药引起的重度中性粒细胞减少症
试验专业题目	在接受多西他赛骨髓抑制化学疗法的实体瘤患者中,评价普那布林对比培非格司亭的重度中性粒细胞减少症持续时间
试验通俗题目	普那布林预防重度中性粒细胞减少症的国际多中心II期研究
试验方案编号	BPI-2358-105(方案修正案：3.0)	方案最新版本号	3.0
版本日期:	2017-05-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	吴艳平	联系人座机	0411-87566008	联系人手机号	13998546956
联系人Email	yanping.wu@beyondspringpharma.com	联系人邮政地址	辽宁省-大连市-经济技术开发区双D港双D四街19	联系人邮编	116620

评估普那布林药代动力学（PK）和药效学（PD），进行PK/PD分析，以决定推荐的III期剂量（RP3D）

试验分类	药代动力学/药效动力学试验	试验分期	II期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	开放	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 签署知情同意书时年满18岁（男性或女性） 2 ECOG体能状态为0至1 3 铂类药物治疗失败的晚期或转移性NSCLC 4 需对癌症进行病理学确证 5 开始多西他赛化疗时，具备≥1种下述风险因素，需要根据美国国家综合癌症网络（NCCN）指南（第2版，2016）骨髓生长因子（参见附录C）预防中性粒细胞减少症的患者：a. 既往化疗或放疗；b. 肿瘤累及骨髓；c. 研究药物首次给药前4周内接受了手术和／或存在开放性伤口；d. 年龄>65岁并且接受了完整剂量强度的化疗 6 预期寿命≥3个月 7 中心实验室在研究药物给药前14天内提供了如下实验室结果：在不依赖于输血或者生长因子支持下，血红蛋白≥9 g/dL；在不依赖于生长因子支持下，中性粒细胞绝对计数≥1.5 x 109/L；血清总胆红素≤1.5倍正常值上限（ULN），除非患者被诊断出吉尔伯特氏病，此时患者的直接胆红素≤1.5倍直接胆红素ULN；天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5 x ULN（如果碱性磷酸酶>2.5 x ULN，则为≤1.5 x ULN）；血清肌酐≤1.5 x ULN 8 基于中心实验室检查结果，凝血酶原时间（PT）和国际标准化比值（INR）≤1.5×正常值上限（ULN）、活化部分凝血活酶时间（PTT）≤1.5×ULN 9 有生育能力的女性受试者在筛选时妊娠试验呈阴性。有生育能力的女性定义为既往未接受子宫切除术或者有任何过去12个月内行经证据的性成熟女性。但是，对于闭经12个月或者12个月以上的女性，若闭经可能是由于既往化疗、抗雌激素治疗或卵巢抑制所致，将仍被视为有生育能力：有生育能力的女性（即，行经女性）必须备有研究药物首次给药前24小时内的尿液妊娠试验阴性记录（尿液妊娠试验阳性者将需通过血清检查进行确证）；（b）接受至少3个月稳定剂量的激素避孕（例如：口服、注射、埋植、透皮）加另一种屏障法；（c）2种屏障方法。有效的屏障法为男性或女性避孕套、子宫帽和杀精剂（含杀精化学物质的乳膏或凝胶）；或者（d）伴侣输精管切除；对于性活跃并且伴侣为绝经前妇女的男性患者：需同意在研究过程中以及研究药物末次给药后3个月内采取两种形式的避孕方法
排除标准	1 存在髓性白血病、骨髓异常增生综合征或者伴随镰状细胞病的病史 2 研究药物首次给药前4周内接受过化疗 3 既往接受过多西他赛治疗，研究药物首次给药前1年以上的多西他赛辅助治疗除外 4 研究药物首次给药前3天内以及紫杉烷类药物治疗后7天内，正在使用强效细胞色素P450 (CYP) 3A4抑制剂，或者需要使用强效CYP3A4抑制剂 5 研究药物首次给药前2周内接受过试验用药物或者肿瘤疫苗；患者必须已从既往治疗的毒性中恢复，并且未发生>1级的治疗后出现的AE 6 正在接受任何合并抗癌治疗 7 既往接受过骨髓或干细胞移植 8 研究药物首次给药前72小时内合并有活动性感染或者接受过全身性抗感染治疗 9 研究药物首次给药前4周内接受过放疗 10 研究药物首次给药前4周内使用过培非格司亭或非格司亭 11 存在任何严重或不受控制的疾病，包括但不限于：不受控制的糖尿病、持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定性心绞痛、不受控制的心律失常、不受控制的动脉血栓形成、有症状的肺栓塞，或者限制依从研究要求的精神疾病，或者根据研究者的判断妨碍患者接受研究治疗的任何其他状况 12 有以下显著心血管病史：在研究药物首次给药前1年内（少于1年长达18天的时间窗口内）有心肌梗死或者缺血性心脏病的病史；不受控制的心律失常；先天性QT间期延长史；心电图（ECG）结果与活动性缺血性心脏病相符；纽约心脏病协会III或IV级心脏病；不受控制的高血压：尽管采用抗高血压药物，血压一直为收缩压> 150 mm Hg且舒张压> 100 mm Hg 13 出血性腹泻、炎性肠病或者不受控制的活动性消化性溃疡病的病史（采用雷尼替丁或其同等药物和／或奥美拉唑或其同等药物的合并治疗是可接受的）。肠梗阻或者其他已知易患肠梗阻或慢性肠动力不足的显著胃肠道疾病的病史 14 任何其他需要积极治疗的恶性肿瘤 15 已知人类免疫缺陷病毒（HIV）血清阳性 16 乙肝病毒（HBV）或者丙肝病毒（HCV）感染且需要治疗 17 妊娠或哺乳期女性受试者 18 不愿意或者不能够依从本方案中规定的程序

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天化疗完成30分钟后以5mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。低剂量组 2 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天化疗完成30分钟后以10mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。中剂量组 3 中文通用名:注射用普那布林浓溶液 用法用量:注射液；规格80mg/20ml/支；静脉输注（IV）；在每个周期第1天化疗完成30分钟后以20mg/m2剂量给药，给药治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期。高剂量组
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:多西他赛注射液；英文名：DocetaxelInjection；商品名：泰索帝 用法用量:注射液；规格20mg/0.5ml/支；静脉注射（IV）；第1天以75mg/m2的剂量给药，治疗周期为21天；用药时程：连续给药4个周期 2 中文通用名:培非格司亭注射液英文名：pegfilgrastim商品名：Neulasta 用法用量:注射液；规格6mg/0.6ml/支；皮下注射；在每个周期第2天，化疗完成后≥24小时以6mg剂量给药，给药周期为21天；用药时程：连续给药4个周期.

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 重度中性粒细胞减少症持续时间（DSN）；n中性粒细胞计数；n血压 第1治疗周期；n在基线和第1周期的第1、2、6、7、8、9、10、15天；n从普那布林给药前15分钟开始，持续至普那布林开始输注后4.5小时或从多西他赛输注结束后15分钟开始持续4.75小时 有效性指标+安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 描述普那布林和多西他赛的药代动力学特征；n描述普那布林暴露指标与药效学终点DSN之间的暴露-反应关系；n描述普那布林暴露指标与关注的安全性事件之间的暴露-安全性关系 第1至第4周期 有效性指标+安全性指标

1	姓名	石远凯	学位	肿瘤学博士	职称	主任医师
	电话	0411-87566008	Email	syuankaipumc@126.com	邮政地址	北京市-北京市-北京朝阳区潘家园南里17号
	邮编	100021	单位名称	中国医学科学院肿瘤医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院肿瘤医院	石远凯	中国	北京市	北京市
2	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张清媛	中国	黑龙江省	哈尔滨市
3	江苏省肿瘤医院	冯继锋	中国	江苏省	南京市
4	河南省肿瘤医院	赵艳秋	中国	河南省	郑州市
5	Hematology/Oncology of the North Shore	Edward Kaplan	America	Illinois	Skokie
6	Mid Florida Cancer Center	Satosh Nair	America	Florida	Orange City
7	Cancer Center of Middle Georgia	Harsha Vyas	America	Georgia	Dublin
8	Emad Ibrahim, MD, INC.	Emad Ibrahim	America	California	Redlands
9	Regional Municipal Institution	Hryhoriy Adamchuk	Ukraine	Dnipropetrovsk Oblast	Krivoy Rog
10	Kirovograd Regional Oncology Dispensary	Andrii Gardashnikov	Ukraine	Kirovohrad Oblast	Kropyvnytskii
11	Prykarpatian Clinical Oncological Center	Anna Kryzhanivska	Ukraine	Ivano-Frankivsk Oblast	Ivano-Frankivsk
12	Kherson regional oncological dispensary	Iryna Sokur	Ukraine	Kherson Oblast	Kherson
13	Municipal Institution Dnipropetrovsk City Multi-f	Igor Bondarenko	Ukraine	Dnipropetrovsk Oblast	Dnepropetrovsk
14	Lviv Regional Clinical Oncology Dispensary	Yaroslav Shparyk	Ukraine	Lviv Oblast	Lviv
15	Sumy Regional Clinical Dispansery	Ihor Vynnychenko	Ukraine	Sumy Oblast	Sumy
16	Transkarpathian Regional Oncology Clinic	Andrii Rusyn	Ukraine	Zakarpattia Oblast	Uzhgorod
17	Kyiv City Clinical Oncology Center	Nataliia Voitko	Ukraine	Kyiv Oblast	Kyiv
18	Oncology Dispensary #2	Dmitriy Petrovich Udovitsa	Russia	Krasnodar Krai	Sochi
19	Regional Clinical Oncology Dispensary	Nadezhda Kovalenko	Russia	Volgograd Oblast	Volgograd
20	Multi-type clinic 'REAVIZ'	Mikhail Valeryevich Kopp	Russia	Samara Oblast	Samara

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-07-11
2	中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-07-20
3	江苏省肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-08-02
4	临沂市肿瘤医院伦理委员会	同意	2017-08-14
5	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-15
6	辽宁省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-15
7	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2017-08-21

已完成

目标入组人数	国内: 20 ； 国际: 40 ；
已入组人数	国内: 13 ； 国际: 55 ；
实际入组总人数	国内: 13  ； 国际: 55 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2017-10-25；     国际：2017-04-05；
第一例受试者入组日期	国内：2017-10-25；     国际：2017-04-24；
试验完成日期	国内：2018-03-01；     国际：2018-03-01；