南京HLX04III期临床试验-HLX04与贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的III期临床试验

登记号	CTR20171503	试验状态	进行中
申请人联系人	罗璐	首次公示信息日期	2018-03-18
申请人名称	上海复宏汉霖生物技术有限公司

登记号	CTR20171503
相关登记号	暂无
药物名称	HLX04
药物类型	生物制品
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	转移性结直肠癌
试验专业题目	比较HLX04或贝伐珠单抗联合奥沙利铂和氟尿嘧啶类治疗转移性结直肠癌的有效性、安全性及免疫原性的III期临床试验
试验通俗题目	HLX04与贝伐珠单抗治疗转移性结直肠癌的III期临床试验
试验方案编号	HLX04-mCRC03;3.0	方案最新版本号	V4.0
版本日期:	2019-12-30	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1
联系人姓名	罗璐	联系人座机	021-33395788	联系人手机号	13911841256
联系人Email	Lu_Luo@henlius.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市徐汇区虹梅路1801号凯科国际大厦A座7楼	联系人邮编	200233

主要目的：采用9个月时的PFS率（PFSR9m）比较HLX04与贝伐珠单抗分别联合以奥沙利铂和5-氟尿嘧啶类为基础的化疗的疗效，以证明其临床等效性。 次要目的：比较HLX04与贝伐珠单抗的安全性和耐受性，包括免疫原性； 评估第6、12、18、24、30和36周的客观缓解率，36周内的最佳客观缓解率，至缓解时间及缓解持续时间，比较两组36 周的总生存率。 探索性目的：评估PK参数

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 80岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 年龄18-75（≤75）岁 2 ECOG体能状态评分为0或1分 3 预计生存时间≥6个月 4 经病理组织学检查确诊为结直肠腺癌，具有不能经手术治疗治愈的转移性/复发病灶 5 在随机化前4周之内，根据RECIST 1.1标准至少有1个可测量病灶 6 既往未接受过针对mCRC的一线系统抗肿瘤治疗（包括全身化疗、分子靶向药物治疗、生物治疗以及其他研究治疗用药等） 7 如果既往曾进行术后辅助治疗的受试者，首次发现转移病灶须在辅助治疗末次给药结束≥6个月； 8 良好的器官功能，符合下列实验室检查值要求：a)t 中性粒细胞绝对计数（ANC） ≥1,500 /mm3（1.5 × 109 /L）； b)t血小板 ≥80,000 / mm3（80 × 109 /L）； c)t 血红蛋白 ≥9 g/dL（在筛选前2周内无输血需求）； d)t血清肌酐≤1.5 ×正常值上限(ULN) ，或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（根据 Cockcroft-Gault 公式计算，肌酐清除率公式：CCr（ml/min）=（男性）（140-年龄）*体重（kg）/72*血肌酐（mg/dL）；（女性）（140-年龄）*体重（kg）/85*血肌酐（mg/dL）umol/L*0.1131=mg/dL）； e)t 血清总胆红素≤ 1.5×ULN（如果有肝转移时允许≤ 2.5×ULN）； f)tAST（SGOT）、ALT（SGPT）和碱性磷酸酶（ALP）≤ 3×ULN （如果有肝转移时允许AST/ALT ≤ 5×ULN；如果有肝转移和/或骨转移时允许ALP ≤ 5 × ULN）； g)t国际标准化比值（INR）或凝血酶原时间（PT）或活化部分凝血活酶时间（aPTT ）≤ 1.5 × ULN （如受试者正在接受抗凝治疗，则只要PT或aPTT处在应用抗凝药物预期治疗范围之内即可）； 9 受试者依从性良好，签署知情同意书，能够配合有关检查和随访。
排除标准	1 既往接受过含有靶向药物（包括贝伐珠单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、阿柏西普、瑞戈非尼等）的术后辅助治疗 2 已有脑转移或软脑膜转移 3 具有出血倾向、高度出血风险或凝血功能障碍，有6 个月内血栓性疾病史和/或3 个月内咯血史（一次咳出至少1/2茶匙的鲜血）；正在使用全剂量口服或肠胃外抗凝血药或血栓溶解剂进行治疗(允许预防性使用抗凝药); 首次研究药物给药前10 天内使用过阿司匹林（> 325 mg/天）或其它抑制血小板功能的非甾体抗炎药; CT/MRI影像显示肿瘤包绕或侵犯大血管内腔（如肺动脉或上腔静脉）； 4 控制不良的高血压（在规律药物控制下仍然收缩压>150 mmHg和/或舒张压>100 mmHg）, 以及既往具有高血压危象或高血压脑病史的受试者；严重的心脑血管疾病，包括入选前6 个月内的脑血管意外（CVA）、短暂性脑缺血发作(TIA)、心肌梗死以及显著的血管疾病（包括但不限于需要手术修复的主动脉瘤或近期动脉血栓形成）；不稳定型心绞痛、纽约心脏病协会（ NYHA）分类≥II 级的心力衰竭以及药物无法控制的严重心律失常； 5 非治愈性伤口、处于活动期的消化性溃疡或骨折；6 个月内有气管-食管瘘、胃肠穿孔或胃肠瘘以及腹腔内脓肿；未控制的感染，包括但不限于：a.已知的人类免疫缺陷病毒（HIV-1或HIV-2）或梅毒感染史，根据当地惯例和当地管理指南对HIV、梅毒进行筛查；b.乙型肝炎（HBcAb和/或HBsAg阳性，并且HBV DNA≥1000cps/mL或高于检测值上限）；c.丙型肝炎（HCV抗体或HCV RNA）检查结果为阳性 6 已知对贝伐珠单抗、奥沙利铂、5-FU/卡培他滨或亚叶酸注射液及其辅料成分过敏者； 7 孕妇和哺乳期妇女；育龄妇女和男性受试者，在研究期间和末次给予研究药物后的6 个月内期间，不能使用有效避孕措施； 8 5 年内患有结直肠癌以外的其他恶性肿瘤，不包括已充分治疗的宫颈原位癌、皮肤基底细胞或鳞状上皮细胞皮肤癌、根治术后的局部前列腺癌及乳腺导管原位癌； 9 最近4周内参加过其他临床研究的受试者（除外只签署ICF，尚未接受任何筛选检查即撤回知情的受试者 ）； 10 研究者认为具有不适合参加本研究的其他情况； 11 既往接受过肠道支架植入术，且至筛选期肠道支架仍未取出； 12 原发病灶未切除且有近3个月内发生肠梗阻疾病史 13 6个月内有腹腔植入或灌注化疗药物史，包括但不限于氟尿嘧啶植入剂（中人氟安）、雷替曲塞、5-FU、奥沙利铂、顺铂、丝裂霉素； 14 随机前4周内接受过手术治疗或放疗的受试者 15 伴有中重度腹水或需要进行临床处理的少量腹水者。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:HLX04 用法用量:注射液，规格；100mg(4ml)/瓶；7.5mg/kg，静脉输注30-90分钟,每21天一个治疗周期，第一天给药；连续给药直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。XELOX+HLX04化疗方案 2 中文通用名:HLX04 用法用量:注射液，规格；100mg(4ml)/瓶；5mg/kg，静脉输注30-90分钟,每14天一个治疗周期，第一天给药；连续给药直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。mFOLFOX6+HLX04化疗方案
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:贝伐珠单抗注射,BevacizumabInjection,安维汀 用法用量:注射液，规格；100mg(4ml)/瓶；7.5mg/kg，静脉输注30-90分钟,每21天一个治疗周期，第一天给药；连续给药直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。XELOX+HLX04化疗方案 2 中文通用名:贝伐珠单抗注射,BevacizumabInjection,安维汀 用法用量:注射液，规格；100mg(4ml)/瓶；5mg/kg，静脉输注30-90分钟,每14天一个治疗周期，第一天给药；连续给药直到疾病进展或发生不可耐受的毒性。mFOLFOX6+HLX04化疗方案

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第9个月时的无进展生存率（PFS率）（PFSR9m） 随机后9个月 有效性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 36周内的最佳客观缓解率（Best objective response rate, BORR） 随机后36周 有效性指标 2 评估ORR（ORR6w, 12w, 18w, 24w, 30w, 36w） 随机后6，12，18，24，30，36周 有效性指标 3 36周的总生存率（OSR） 随机后36周 有效性指标 4 至缓解时间（TTR）和缓解持续时间（DOR） 缓解时 有效性指标 5 研究期间评估的HLX04或贝伐珠单抗的安全性和耐受性n-严重不良事件（SAE）的发生率； 研究期间 安全性指标

1	姓名	秦叔逵	学位	医学博士	职称	教授，主任医师
	电话	025-84453932	Email	qinsk@csco.org.cn	邮政地址	江苏省-南京市-江苏省南京市杨公井34标34号
	邮编	210002	单位名称	中国人民解放军第八一医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国人民解放军东部战区总医院秦淮医疗区（原：中国人民解放军第八一医院）	秦叔逵	中国	江苏省	南京市
2	上海市东方医院	李进	中国	上海市	上海市
3	复旦大学附属肿瘤医院	郭伟剑	中国	上海市	上海市
4	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
5	中国医学科学院北京协和医院	周建凤	中国	北京市	北京市
6	首都医科大学附属北京友谊医院	曹邦伟	中国	北京市	北京市
7	中国人民解放军总医院	白莉	中国	北京市	北京市
8	中国人民解放军总医院第五医学中心（原：中国人民解放军第三O七医院/军事医学科学院附属医院）	徐建明	中国	北京市	北京市
9	中山大学附属第六医院	邓艳红	中国	广东省	广州市
10	中山大学附属第一医院	蔡世荣	中国	广东省	广州市
11	南方医科大学南方医院	廖旺军	中国	广东省	广州市
12	浙江大学医学院附属第一医院	徐农	中国	浙江省	杭州市
13	浙江大学医学院附属邵逸夫医院	潘宏铭	中国	浙江省	杭州市
14	浙江大学医学院附属第二医院	袁瑛	中国	浙江省	杭州市
15	浙江省肿瘤医院	钟海均	中国	浙江省	杭州市
16	江苏省人民医院	束永前	中国	江苏省	南京市
17	南京大学医学院附属鼓楼医院	钱晓萍	中国	江苏省	南京市
18	江苏省肿瘤医院	陆建伟	中国	江苏省	南京市
19	常州市第一人民医院	赵洁敏	中国	江苏省	常州市
20	华中科技大学同济医学院附属协和医院	张涛	中国	湖北省	武汉市
21	安徽医科大学第二附属医院	陈振东	中国	安徽省	合肥市
22	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
23	安徽医科大学第一附属医院	孙国平	中国	安徽省	合肥市
24	徐州市中心医院	孙三元	中国	江苏省	徐州市
25	徐州医科大学附属医院	章龙珍	中国	江苏省	徐州市
26	南通市肿瘤医院	杨磊	中国	江苏省	南通市
27	南昌大学第一附属医院	熊建萍	中国	江西省	南昌市
28	中国人民解放军陆军特色医学中心（原：中国人民解放军第三军医大学第三附属医院）	王东	中国	重庆市	重庆市
29	中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院（原：中国人民解放军第三军医大学第一附属医院）	梁后杰	中国	重庆市	重庆市
30	四川大学华西医院	李秋	中国	四川省	成都市
31	中南大学湘雅医院	曾珊	中国	湖南省	长沙市
32	郑州大学第一附属医院	宗红	中国	河南省	郑州市
33	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
34	中国人民解放军空军军医大学第二附属医院（原：中国人民解放军第四军医大学唐都医院）	张贺龙	中国	陕西省	西安市
35	烟台毓璜顶医院	张良明	中国	山东省	烟台市
36	吉林大学第一医院	李薇	中国	吉林省	长春市
37	吉林省肿瘤医院	程颖	中国	吉林省	长春市
38	吉林大学中日联谊医院	白元松	中国	吉林省	长春市
39	吉林大学第二医院	王秀丽	中国	吉林省	长春市
40	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院（原：黑龙江省肿瘤医院）	白玉贤	中国	黑龙江省	哈尔滨市
41	辽宁省肿瘤医院	张敬东	中国	辽宁省	沈阳市
42	中国医科大学附属第一医院	刘云鹏	中国	辽宁省	沈阳市
43	中国人民解放军联勒保障部队第九OO医院（原：南京军区福州总医院）	陈曦	中国	福建省	福州市
44	福建省肿瘤医院	杨建伟	中国	福建省	福州市
45	新疆维吾尔自治区人民医院	柳江	中国	新疆维吾尔自治区	乌鲁木齐市
46	云南省肿瘤医院	李云峰	中国	云南省	昆明市
47	中南大学湘雅三医院	曹培国	中国	湖南省	长沙市
48	湖南省肿瘤医院	殷先利	中国	湖南省	长沙市
49	西安交通大学第一附属医院	李恩孝	中国	陕西省	西安市
50	宁夏医科大学总医院	马涛	中国	宁夏回族自治区	银川市
51	吉林省人民医院	谭岩	中国	吉林省	长春市
52	天津肿瘤医院	巴一	中国	天津市	天津市
53	贵州省肿瘤医院	王文玲	中国	贵州省	贵阳市
54	江西省肿瘤医院	万以叶	中国	江西省	南昌市
55	首都医科大学附属北京朝阳医院	安广宇	中国	北京市	北京市
56	赤峰市医院	张明辉	中国	内蒙古自治区	赤峰市
57	济南市中心医院	孙玉萍	中国	山东省	济南市
58	潍坊市人民医院	于国华	中国	山东省	潍坊市
59	佛山市第一人民医院	王巍	中国	广东省	佛山市
60	福建医科大学附属协和医院	林小燕	中国	福建省	福州市
61	北京大学国际医院	梁军	中国	北京市	北京市
62	广西壮族自治区人民医院	陈可和	中国	广西壮族自治区	南宁市
63	广西医科大学附属肿瘤医院（原：广西壮族自治区肿瘤医院）	林源	中国	广西壮族自治区	南宁市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	解放军第八一医院	同意	2017-11-27
2	上海市东方医院	修改后同意	2018-01-02
3	上海市东方医院	同意	2018-01-19
4	中国人民解放军第八一医院	同意	2018-02-27
5	上海市东方医院	同意	2018-03-14
6	中国人民解放军第八一医院	同意	2018-06-25
7	上海市东方医院	同意	2018-07-04
8	中国人民解放军第八一医院	同意	2018-09-21
9	上海市东方医院	同意	2018-11-07
10	中国人民解放军第八一医院	同意	2018-11-26
11	中国人民解放军第八一医院	同意	2018-12-24
12	解放军第八一医院	同意	2018-12-24
13	上海市东方医院	同意	2019-01-03
14	上海市东方医院	同意	2019-01-31
15	上海市东方医院	同意	2019-10-08
16	中国人民解放军第八一医院	同意	2019-11-11
17	中国人民解放军第八一医院	同意	2019-11-27
18	上海市东方医院	同意	2020-01-22
19	中国人民解放军第八一医院	同意	2020-03-17

进行中（招募完成）

目标入组人数	国内: 638 ；
已入组人数	国内: 677 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-04-09；
第一例受试者入组日期	国内：2018-04-13；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；