北京LCI699III期临床试验-评价Osilodrostat治疗库欣氏病的有效性和安全性

登记号	CTR20180084	试验状态	已完成
申请人联系人	诺华肿瘤医学热线	首次公示信息日期	2018-02-11
申请人名称	Novartis Pharma AG/ Novartis Pharma Stein AG/ 诺华（中国）生物医学研究有限公司

登记号	CTR20180084
相关登记号	暂无
药物名称	LCI699
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	接受了垂体手术和/或放疗后有持续的或复发的皮质醇增多症，或者是新发的库欣病因医学原因不适合进行手术或是拒绝进行手术的，或是不便前往有垂体手术经验的专科中心的成年患者。
试验专业题目	一项III期、多中心、随机、双盲、为期48周含头12周安慰剂对照研究，评价Osilodrostat在库欣病患者中的安全性和有效性
试验通俗题目	评价Osilodrostat治疗库欣氏病的有效性和安全性
试验方案编号	CLCI699C2302；V02	方案最新版本号	02
版本日期:	2020-03-11	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2 3
联系人姓名	诺华肿瘤医学热线	联系人座机	400-8180600	联系人手机号
联系人Email	china.obumi@novartis.com	联系人邮政地址	北京市-北京市-朝阳区真针织路23号中国人寿金融中心5层	联系人邮编	100026

确认Osilodrostat用于治疗适合进行药物治疗的库欣氏病（CD）患者的有效性和安全性。

试验分类	安全性和有效性	试验分期	III期	设计类型	平行分组
随机化	随机化	盲法	双盲	试验范围	国际多中心试验

年龄	18岁(最小年龄)至 75岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 在进行任何评价前必须获得书面的知情同意 2 年龄为18 - 75岁的男性或女性患者 3 通过以下各项标准（也即，a、b和c）确诊患者患有持续的或复发的库欣氏病：a. mUFC > 1.3 x ULN；b. 清晨血浆ACTH在正常范围下限以上 ；c. 确认过量的ACTH源于垂体，即必须满足以下3条标准中的一条或多条：i. 既往进行过垂体手术的患者，有组织病理学检查确认为ACTH染色阳性的腺瘤；或；ii. 经MRI确认垂体腺瘤超过6mm；或；iii. 对于肿瘤≤ 6mm的患者，需进行CRH或DDAVP刺激后的双侧岩下窦采血（BIPSS）测定ACTH。确定垂体来源的标准是以下两条之一：未经CRH/DDAVP刺激：中枢/外周血ACTH梯度>2；经CRH或DDAVP刺激后：中枢/外周血ACTH梯度>3 4 接受糖皮质激素替代治疗的患者必须在筛选之前已停用该类治疗至少7天或5个半衰期以上，以时间长者为准 5 对于新患库欣氏病的患者，只有不适合进行手术（如共病风险，难以手术去除的肿瘤，患者拒绝手术治疗，或不具备手术条件）才能入选 6 有垂体放疗史的患者：在进入研究前，距最后一次放射治疗的时间为：立体定向放射放疗术（SRS）后至少2年，常规（分次）放射后至少3年才能入选本研究（按最后一次接受放疗的时间计算） 7 能与研究者进行良好的交流，能够理解并遵从研究要求 8 洗脱现有的所有库欣氏病治疗药物。在进行基线疗效评价之前必须完成以下的洗脱期（最低标准）：a. 类固醇生成抑制剂（酮康唑，甲吡酮）：1周；b. 帕瑞肽s.c.（即释剂型）：1周；c. 米非司酮：3周；d. 多巴胺受体激动剂（如卡麦角林）或PPAR-γ激动剂（如罗格列酮，吡格列酮）：4周；e. 帕瑞肽LAR（缓释剂型）：8周。可以再次筛选以保证完成洗脱期。 ；f.米托坦：6个月。可以再次筛选以保证完成洗脱期
排除标准	1 进入本研究时正在使用其它试验药物，或是处于使用其它试验药物后的30天以内或5个半衰期内（以时间更长者为准），或当地法规要求更长的时间，或当地法规有参加试验性研究的其它任何限制 2 患伪-库欣综合征的患者。可以通过在筛选期洗脱既往CD药物后采集的两次深夜唾液皮质醇值正常来诊断。 3 有对Osilodrostat或类似化合物的过敏史 4 过去5年内有任何器官系统的恶性肿瘤史（皮肤基底细胞癌除外），无论是否进行过治疗以及是否有局部复发或转移的证据 5 存在QTc延长或尖端扭转型室性心动过速的危险因素，包括：男性基线QTcF>450ms，女性基线QTcF>450ms；有长QT间期综合征的病史或家族史；正在使用已知会延长QT间期的药物；有低钾血症、低钙血症、或低镁血症，并且未能在第1天给药前予以纠正 6 有以下病史：充血性心力衰竭（NYHA III或IV级），不稳定性心绞痛、持续型室性心动过速、有临床意义的心动过缓、严重的心脏传导阻滞、最近1年内有急性心梗史，或有临床意义的心血管功能受损 7 妊娠或哺乳女性 8 有生育能力的女性，定义为生理上能够受孕的所有女性，除非在研究期间以及完成给药后1周内使用高效避孕方法 9 患者在安慰剂对照期内（第1-12周）可能需要肾上腺切除术、垂体手术或放疗，治疗严重高皮质醇血症或垂体肿瘤生长导致的视交叉受压迫的患者 10 因为大腺瘤导致视交叉压迫的患者，或有视交叉压迫高风险的患者（距视交叉2 mm内有肿瘤） 11 患有已知会引起激素过度分泌的遗传综合征（如Carney 综合征，McCune-Albright综合征，多发性内分泌瘤第1型，急性间质性肺炎）的患者 12 患有因异位ACTH分泌导致的库欣综合征或是非ACTH依赖型（肾上腺）库欣综合征的患者 13 在筛选前的一个月内进行了大手术，或是在筛选前3个月内进行过经蝶骨垂体手术的患者 14 控制不良的高血压患者，定义是收缩压SBP > 180和/或DBP > 105或研究者判断未接受恰当的降压治疗 15 糖尿病病情控制不良（HbA1c > 9 %）的患者或研究者判断未接受恰当的糖尿病治疗 16 研究者判断甲状腺机能不正常的患者 17 中度至重度肾功能受损（根据MDRD公式估计的GFR 18 肝病患者，诸如肝硬化、慢性活动性肝炎、或慢性持续性肝炎、或血清ALT和/或AST > 3 x ULN，或总胆红素 >1.5 x ULN的患者 19 研究者判断，患者当前或既往的医学状况，药物滥用或酗酒，不依从行为，或不能完成整个实验，可能对研究的开展或结果评价造成不良影响 20 患者曾接受过Osilodrostat治疗库欣氏病 21 一年之内有中风或肺栓塞史 22 反复出现的，与长期卧床、近期手术和妊娠无关的深部静脉栓塞史 23 6个月内有精神疾病住院史 24 哥伦比亚自杀严重程度量表(C-SSRS)中自杀意图部分中4或5项为“是”，如果这一意图发生在过去6个月内，或对任何自杀行为项的回答为“是”，“无自杀自伤行为”除外（该项也包括在自杀行为部分），如果该行为发生在之前2年内

试验药

序号 名称 用法 1 中文通用名:LCI699 用法用量:口服薄膜包衣片，剂量规格为：1mg，5mg，10mg和20mg。口服给药，每日2次（b.i.d.）两次给药间隔12小时。建议起始剂量2mgb.i.d.，最大剂量30mgb.i.d. 2 中文通用名:LCI699 用法用量:口服薄膜包衣片，剂量规格为：1mg，5mg，10mg和20mg。口服给药，每日2次（b.i.d.）两次给药间隔12小时。建议起始剂量2mgb.i.d.，最大剂量30mgb.i.d. 3 中文通用名:LCI699 用法用量:口服薄膜包衣片，剂量规格为：1mg，5mg，10mg和20mg。口服给药，每日2次（b.i.d.）两次给药间隔12小时。建议起始剂量2mgb.i.d.，最大剂量30mgb.i.d. 4 中文通用名:LCI699 用法用量:口服薄膜包衣片，剂量规格为：1mg，5mg，10mg和20mg。口服给药，每日2次（b.i.d.）两次给药间隔12小时。建议起始剂量2mgb.i.d.，最大剂量30mgb.i.d.

对照药

序号 名称 用法 1 中文通用名:安慰剂 用法用量:口服薄膜包衣片，剂量规格为：1mg，5mg，10mg和20mg。口服给药，每日2次（b.i.d.）两次给药间隔12小时。建议起始剂量2mgb.i.d.，最大剂量30mgb.i.d.

主要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 安慰剂对照评价osilodrostat的疗效：研究第12周时达到完全缓解（平均24小时尿游离皮质醇≤正常值上限）的患者比例 12周 有效性指标

次要终点指标及评价时间

序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 第36周时两个组合并的完全缓解率 第36周 有效性指标 2 评价完全缓解（mUFCULN）的 患者比例 第12、36和48周 有效性指标 3 评价研究的核心期和扩展期mUFC的变化 第1-96周 有效性指标 4 比较两组，在安慰剂对照期间（第1-12周）首次达到mUFC控制的时间 第1-12周 有效性指标 5 评价Osilodrostat治疗期间，直到第48周，发生疗效逃逸的时间 第1周-第48周 有效性指标 6 评价与库欣氏病有关的心血管和代谢相关参数的改变，评价方法是评价相关参数的实际和百分比变化：空腹血糖，HbA1c，空腹血脂，血压，体重，BMI和腰围 第12、36、48周 有效性指标+安全性指标 7 评价库欣氏病的体貌特征相对于基线的变化 第12、36、48周 有效性指标 8 通过DXA（骨矿盐密度）扫描，评价腰椎和全髋的骨密度(BMD)相对于基线的变化 第48周 有效性指标+安全性指标 9 评价Osilodrostat在研究人群中的安全性和耐受性 第1-96周 安全性指标 10 通过CD-QoL问卷（CushingQoL）；Beck抑郁问卷表（BDI-II）和通用健康相关QoL问卷EQ-5D-5L，按随机治疗组和总体评价健康相关生活质量相对于基线的变化 第1-12周、第48周 有效性指标 11 评价Osilodrostat在研究人群中的药代动力学暴露 第1-23周 有效性指标 12 评价血清、唾液和头发皮质醇水平较基线的变化 第1~96周 有效性指标

1	姓名	段炼	学位	医学博士	职称	副主任医师
	电话	13671355817	Email	duanlianpumch@163.com	邮政地址	北京市-北京市-中国北京市东城区帅府园1号
	邮编	100730	单位名称	中国医学科学院北京协和医院

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中国医学科学院北京协和医院	段炼	中国	北京市	北京市
2	北京大学第一医院	郭晓蕙	中国	北京市	北京市
3	四川大学华西医院	余叶蓉	中国	四川省	成都市
4	中山大学附属第一医院	廖志红	中国	广东省	广州市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	北京大学第一医院生物医学研究伦理委员会审查批件	同意	2017-11-29
2	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2018-01-02
3	中山大学附属第一医院临床药品、设备和医疗新技术伦理委员会	同意	2018-03-16
4	四川大学华西医院临床试验伦理分委员	同意	2018-04-27
5	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-05-08
6	中国医学科学院北京协和医院药物临床试验伦理委员会	同意	2020-05-08

已完成

目标入组人数	国内: 8 ； 国际: 69 ；
已入组人数	国内: 12 ； 国际: 73 ；
实际入组总人数	国内: 12  ； 国际: 73 ；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-17；     国际：2016-10-03；
第一例受试者入组日期	国内：2018-05-17；     国际：2016-10-03；
试验完成日期	国内：2020-12-31；     国际：2020-12-31；