广州CYH33-101I期临床试验-多中心，开放，单臂评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究

登记号	CTR20180086	试验状态	进行中
申请人联系人	董茜	首次公示信息日期	2018-03-21
申请人名称	中国科学院上海药物研究所/ 上海海和药物研究开发有限公司

登记号	CTR20180086
相关登记号	暂无
药物名称	CYH33-101
药物类型	化学药物
临床申请受理号	企业选择不公示
适应症	晚期实体瘤
试验专业题目	一项多中心、开放、单臂的I期临床研究：评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、药代动力学和初步疗效
试验通俗题目	多中心，开放，单臂评价CYH33在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的I期临床研究
试验方案编号	CYH33-101	方案最新版本号	7.0
版本日期:	2021-06-02	方案是否为联合用药	企业选择不公示

申请人名称	1 2
联系人姓名	董茜	联系人座机	021-20568857	联系人手机号
联系人Email	qian.dong@haihepharma.com	联系人邮政地址	上海市-上海市-上海市浦东新区牛顿路421号	联系人邮编	201203

Ia期：确定CYH33单药口服在晚期实体瘤患者中的最大耐受剂量（MTD），并确定Ib期扩展剂量。 Ib期：评价CYH33在晚期食管和胃食管交界部鳞状细胞癌患者中的安全性特征，并确定II期研究推荐剂量（RP2D）。

试验分类	安全性	试验分期	I期	设计类型	单臂试验
随机化	非随机化	盲法	开放	试验范围	国内试验

年龄	18岁(最小年龄)至 无岁(最大年龄)
性别	男+女
健康受试者	无
入选标准	1 患者签署临床筛查知情同意书（ICF）。ICF必须在任何研究特异性操作之前签署。 2 年龄≥18岁的男性或女性。 3 Ia期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。nIb期：病理组织学或细胞学证实的局部晚期或转移性乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、头颈部鳞状细胞癌、食管和胃食管交界部鳞状细胞癌等实体瘤患者，标准治疗方案失败、不耐受或没有标准治疗方案（包含拒绝任何化疗或其他标准治疗方案的患者）。 4 ECOG体能状况评分0或1分。 5 预计生存期至少12周。 6 入选本研究时能吞咽片剂。 7 根据RECIST 1.1版进行评估，至少有一个可测量病灶。注：之前接受过放疗的病灶不可以视为靶病灶，除非放疗后病灶发生明确进展。 8 患者实验室检查符合下列要求，以证实有充分的器官和造血系统功能：n-中性粒细胞绝对值（NEU） ≥ 1.5 × 109/L；n-血红蛋白 （HGB）≥ 80 g/L（在过去两周未输血的情况下）；n-血小板 （PLT）≥ 100× 109/L；n-血清总胆红素（TBIL）≤1.5× ULN（如确诊存在吉尔伯特综合征，允许血清总胆红素≤ 3 × ULN但血清直接胆红素（DBIL）必须 ≤ 1×ULN）；n-天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤ 2.5× ULN（如存在肝转移，允许AST和ALT均 ≤5 × ULN ）；n-血清肌酐（Scr）≤1.5 ×ULN，如存在不确定的临界值，计算肌酐清除率（Ccr） ≥ 50 mL/分钟（使用Cockcroft and Gault 公式计算，参见附录8）；n-国际标准化（凝血酶原时间）比值（INR） ≤ 1.5， 且活化部分凝血活酶时间（APTT） ≤ 1.5 × ULN；n-血钾在正常范围内，或经补充剂校正；n-空腹血糖（GLU）≤6.1 mmol/L（≤ 110 mg/dL）；n-糖化血红蛋白（HbA1c）≤ 5.7%；n-血清淀粉酶（AMS）≤1 ×ULN；n-血清脂肪酶（LPS）≤1 ×ULN 9 根据研究者判断，认为该患者应能遵循研究流程、限制和要求。 10 育龄期女性患者和男性患者都必须同意自签署知情同意书起，在研究期间至末次给药后6个月内采用有效的避孕措施。
排除标准	1 患者此前的抗肿瘤治疗史符合下列条件之一：na.t研究药物给药前接受任何抗癌治疗（包括化疗、靶向治疗、生物治疗、或者激素治疗等）的末次给药距本研究首次给药少于28天或少于5个半衰期（以时间短者为准）；接受抗肿瘤中药（以中药说明书适应症为准）治疗未经过14天洗脱期；nb.t研究药物给药前28天内进行过外科大手术或尚未从之前的手术中完全恢复（在中国，外科大手术的定义参照2009年5月1日施行的《医疗技术临床应用管理办法》中规定的3级和4级手术）；nc.t研究药物给药前28天内接受过放疗（包括全脑放疗）； nd.t既往接受过PI3K抑制剂治疗且治疗失败的患者。 2 尚未从既往抗肿瘤治疗的毒性反应中恢复到≤CTCAE 1级），但脱发和色素沉着除外；此前接受过铂类治疗的患者，神经毒性尚未恢复到≤CTCAE 2级；尚未从前次放疗中恢复到≤CTCAE 1级（永久性放射性治疗损害除外）。 3 存在需要临床干预的中枢神经系统转移或恶性肿瘤相关的癫痫。n此前治疗过的稳定的中枢神经系统转移，无症状的中枢神经系统转移的患者可参加该研究。患者必须在开始接受研究药物治疗≥28天前已经完成了针对中枢神经系统转移的局部治疗（包括放疗和／或手术）。同时，如果患者正在接受类固醇治疗，则必须满足以下标准：na.t患者必须正在接受稳定剂量或正在减量（≤地塞米松4mg/天或具有同样抗炎效果的的其他类固醇类药物）。nb.研究治疗开始前，类固醇类药物的剂量未出现递增达14天。 4 确诊胰腺癌的患者；有并发恶性肿瘤或在研究招募5年内有过其他恶性肿瘤的患者（不包括接受过适当治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈原位癌）。 5 有慢性胰腺炎病史或筛选前1年内有急性胰腺炎，或者具有可能增加胰腺炎发生风险的危险因素。 6 确诊为糖尿病（包括类固醇诱导型糖尿病）的患者。 7 患者有任何其他具有潜在的胰岛素抵抗风险的并发疾病（例如胰腺疾病、肢端肥大症、库欣综合征）或当前使用具有潜在胰岛素抵抗风险的药物。 8 研究药物给药前14天内接受过粒细胞集落刺激因子治疗。 9 研究药物给药前14天内接受过输血或血小板输注治疗。n注：红细胞生成素或促红血球生成素治疗如在招募前即开始使用，可维持治疗。 10 患者目前正在接受已知有延长QT间期或诱发扭转型室速的风险的药物治疗，且在研究药物开始给药前，既不能停止该治疗也不能够换用另一种药物。 11 目前正在接受华法林或任何其他香豆素衍生物治疗的患者。 12 已知对研究药物的同类药物和辅料具有即时或者延迟的超敏反应。 13 同时或在首次服用研究药物前4周内参与其它治疗性临床试验。如果参与的是非干预性临床试验（例如流行病学研究）或者处于干预性临床试验的生存随访期，则可入选本研究。 14 乙乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染。所有患者在筛查期必须接受HBV和HCV筛查。HBsAg 阳性患者如果HBV DNA检测＜1,000 Copies/ml或200IU/ml 可入组该研究，但研究期间应每3个治疗周期检测HBV DNA，必要时接受抗病毒治疗。HCV抗体阳性患者如果HCV RNA检测阴性则可入组该研究。 15 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。所有患者在筛查期必须接受HIV筛查，阳性禁止入组。 16 心脏功能和疾病符合下述情况之一：na.t筛查期在研究中心的进行3次心电图（ECG）测量，根据采用仪器的QTc公式计算三次平均值，男性QTc> 450毫秒，女性QTc> 470毫秒（使用Fridericia’s公式校正）；nb.t具有临床意义的心律失常，包括但不限于完全性左束支传导异常，II度房室传导阻滞，PR间期 > 250毫秒；nc.t任何增加QTc间期延长的风险因素，例如心衰、低钾血症、先天性QT间期延长综合征、家族性长QT综合征或无原因40岁以下猝死家族史、以及服用任何延长QT间期的药物等；nd.t美国纽约心脏病学会（NYHA）分级 ≥ 3级的充血性心力衰竭；ne.t不稳定心绞痛或新发心绞痛（3个月内）。研究药物给药前6个月内发生过心肌梗死；nf.t根据心脏超声（ECHO）或多门控探测扫描（MUGA）的评价，左心室射血分数（LVEF） 17 研究药物给药前3个月内发生过动脉或静脉血栓栓塞事件如脑血管意外（包括TIA）、深静脉血栓或肺栓塞（经过药物或手术治疗后血栓消失或稳定的情况除外）。 18 存在愈合不良的伤口、溃疡或骨折。 19 存在严重的临床活动性感染（> CTCAE 2级）。 20 患者目前有已证实的肺炎或肺间质改变（应审查在基线时进行的用于肿瘤评估的胸部CT扫描，以确认是否存在相关肺部并发症）。 21 存在需要药物治疗的癫痫。 22 吞吞咽困难，或患有溃疡性结肠炎、Crohn’s 病；或接受过小肠切除术，小肠切除超过三分之一；或不可控制的恶心、呕吐、腹泻、吸收障碍综合征等疾病，可能显著影响CYH33的服用或吸收。既往有消化道穿孔病史的患者不可入组。注：小肠切除三分之一以内，经研究者判断不影响药物吸收的患者，可以入组研究。 23 严重的肝损伤，Child-Pugh分级B和C的末期肝病。 24 经研究者判断，患者存在具有重大临床意义的病史或疾病状态，任何不稳定或可能影响研究结果评估、受试者安全性或依从性的疾病状态。 25 妊娠或哺乳期妇女。妊娠定义为女性在受孕后直至妊娠终止的状态，并经实验室确认人绒毛膜促性腺激素（hCG）检查（>5 mIU/mL）结果呈阳性。哺乳期女性如果停止哺乳，则可参加本研究，但是，在研究治疗完成时/之后不能重新开始哺乳。

试验药	序号 名称 用法 1 中文通用名:CYH33-101 用法用量:剂型：刻痕片规格：1mg、10mg和50mg给药途径：口服用药频次：一天一次主要剂量水平：1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、50mg、75mg、100mg、130mg、160mg、200mg和240mg（根据前一剂量组的毒性反应有可能调节下一剂量递增的幅度）；单次给药期第1天单次空腹口服给药；连续给药期空腹口服给药，每天一次，28天为一周期，直至患者出现疾病进展、不可耐受的毒性、死亡、研究者决定或者患者自愿退出研究 2 中文通用名:CYH33 英文通用名:CYH33 商品名称:NA 剂型:刻痕片 规格:10mg 用法用量:40mg/30mg/20mg,一天一次，口服。 用药时程:每天口服一次，28天为一个周期
对照药	序号 名称 用法 1 中文通用名:无 用法用量:无

主要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期：剂量限制性毒性 35天 安全性指标 2 Ib期：不良事件的发生类型和频率 18个月 安全性指标
次要终点指标及评价时间	序号 指标 评价时间 终点指标选择 1 Ia期，不良事件的发生率，客观缓解率，无进展生存期，反应持续时间，疾病控制率 24个月 有效性指标+安全性指标 2 Ib期，客观缓解率，无进展生存期，反应持续时间，疾病控制率和总生存期 整个实验期间 有效性指标

1	姓名	徐瑞华	学位	医学博士	职称	主任医师
	电话	86-20-87343804	Email	ruihxu@163.com	邮政地址	广东省-广州市-广东省广州市东风东路651号
	邮编	510060	单位名称	中山大学肿瘤防治中心

序号	机构名称	主要研究者	国家	省（州）	城市
1	中山大学肿瘤防治中心	徐瑞华	中国	广东	广州
2	辽宁省肿瘤医院	孙涛	中国	辽宁省	沈阳市
3	武汉大学中南医院	邱惠	中国	湖北省	武汉市
4	天津市肿瘤医院	巴一	中国	天津市	天津市
5	中山大学附属第一医院	姚书忠	中国	广东省	广州市
6	中山大学附属第一医院	陈勇	中国	广东省	广州市
7	浙江省肿瘤医院	陈明	中国	浙江省	杭州市
8	河南省肿瘤医院	罗素霞	中国	河南省	郑州市
9	北京肿瘤医院	高雨农	中国	北京市	北京市
10	北京肿瘤医院	孙艳	中国	北京市	北京市
11	中山大学孙逸仙纪念医院	张丙忠	中国	广东省	广州市
12	复旦大学附属中山医院	刘天舒	中国	上海市	上海市
13	安徽省立医院	潘跃银	中国	安徽省	合肥市
14	中国医学科学院肿瘤医院深圳医院	孙力	中国	广东省	深圳市
15	哈尔滨医科大学附属肿瘤医院	张艳桥	中国	黑龙江省	哈尔滨市
16	重庆医科大学附属肿瘤医院	吴剑、辇伟奇	中国	重庆市	重庆市
17	复旦大学附属妇产科医院	徐丛剑	中国	上海市	上海市

序号	名称	审查结论	批准日期/备案日期
1	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2018-01-30
2	天津市肿瘤医院	同意	2020-05-29
3	辽宁省肿瘤医院	同意	2020-06-19
4	浙江省肿瘤医院	修改后同意	2020-07-09
5	河南省肿瘤医院医学伦理委员会	同意	2020-09-04
6	武汉大学中南医院	同意	2020-10-09
7	中山大学附属第一医院	同意	2020-11-17
8	中山大学孙逸仙纪念医院医学伦理委员会	同意	2020-12-09
9	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-02-08
10	北京肿瘤医院医学伦理委员会	修改后同意	2021-02-08
11	复旦大学附属中山医院	同意	2021-02-23
12	中山大学肿瘤防治中心伦理委员会	同意	2021-08-02

进行中（招募中）

目标入组人数	国内: 100 ；
已入组人数	国内: 53 ；
实际入组总人数	国内: 登记人暂未填写该信息；

第一例受试者签署知情同意书日期	国内：2018-05-17；
第一例受试者入组日期	国内：2018-07-14；
试验完成日期	国内：登记人暂未填写该信息；